El hongo de la maldición del faraón se transforma para combatir la leucemia
Los investigadores convierten un hongo tóxico en un medicamento contra el cáncer
Investigadores de la Universidad de Pensilvania han convertido un hongo mortal en un potente compuesto contra el cáncer. Tras aislar una nueva clase de moléculas a partir del Aspergillus flavus, un hongo de cultivo tóxico relacionado con muertes en las excavaciones de tumbas antiguas, los investigadores modificaron las sustancias químicas y las probaron contra células leucémicas. ¿El resultado? Un prometedor compuesto anticancerígeno que rivaliza con los fármacos aprobados por la FDA y abre nuevas fronteras en el descubrimiento de más medicamentos fúngicos.
"Los hongos nos dieron la penicilina", afirma Sherry Gao, catedrática asociada de Penn Compact en Ingeniería Química y Biomolecular (CBE) y en Bioingeniería (BE) y autora principal de un nuevo artículo en Nature Chemical Biology sobre los hallazgos. "Estos resultados demuestran que aún quedan muchos más medicamentos derivados de productos naturales por encontrar".
De la maldición a la cura
El Aspergillus flavus, llamado así por sus esporas amarillas, ha sido durante mucho tiempo un villano microbiano. Después de que los arqueólogos abrieran la tumba del rey Tutankamón en la década de 1920, una serie de muertes prematuras entre el equipo de excavación alimentó los rumores de una maldición del faraón. Décadas más tarde, los médicos teorizaron que las esporas de hongos, latentes durante milenios, podrían haber desempeñado un papel.
En los años setenta, una docena de científicos entraron en la tumba de Casimiro IV, en Polonia. En pocas semanas, diez de ellos murieron. Investigaciones posteriores revelaron que la tumba contenía A. flavus, cuyas toxinas pueden provocar infecciones pulmonares, especialmente en personas con sistemas inmunitarios debilitados.
Ahora, ese mismo hongo es la fuente improbable de una nueva y prometedora terapia contra el cáncer.
Un raro hallazgo fúngico
La terapia en cuestión es una clase de péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente, o RiPPs, que se pronuncian como la "rasgadura" de un trozo de tela. El nombre hace referencia a cómo se produce el compuesto -en el ribosoma, una diminuta estructura celular que fabrica proteínas- y al hecho de que se modifica posteriormente, en este caso, para potenciar sus propiedades anticancerígenas.
"Purificar estas sustancias químicas es difícil", explica Qiuyue Nie, becaria postdoctoral en el CBE y primera autora del artículo. Aunque se han identificado miles de RiPP en bacterias, sólo se han encontrado unas pocas en hongos. En parte, esto se debe a que los investigadores anteriores identificaron erróneamente los RiPP fúngicos como péptidos no ribosomales y no entendían muy bien cómo los hongos creaban las moléculas. "La síntesis de estos compuestos es complicada", añade Nie. "Pero eso es también lo que les confiere esta notable bioactividad".
A la caza de sustancias químicas
Para encontrar más RiPP fúngicas, los investigadores analizaron primero una docena de cepas de Aspergillus, que según investigaciones anteriores podrían contener más de estas sustancias químicas.
Al comparar las sustancias químicas producidas por estas cepas con los componentes conocidos de la RiPP, los investigadores identificaron el A. flavus como un candidato prometedor para futuros estudios.
El análisis genético señaló una proteína concreta de A. flavus como fuente de RiPPs fúngicas. Cuando los investigadores desactivaron los genes que crean esa proteína, también desaparecieron los marcadores químicos que indicaban la presencia de RiPPs.
Este novedoso método, que combina información metabólica y genética, no sólo identifica la fuente de RiPPs fúngicas en A. flavus, sino que podría utilizarse para encontrar más RiPPs fúngicas en el futuro.
Un nuevo medicamento potente
Tras purificar cuatro RiPP diferentes, los investigadores descubrieron que las moléculas compartían una estructura única de anillos entrelazados. Los investigadores bautizaron estas moléculas, que nunca antes se habían descrito, con el nombre del hongo en el que se encontraron: asperigimicinas.
Incluso sin ninguna modificación, cuando se mezclaron con células cancerosas humanas, las asperigimicinas demostraron tener potencial médico: dos de las cuatro variantes tuvieron potentes efectos contra las células leucémicas.
Otra variante, a la que los investigadores añadieron un lípido, o molécula grasa, que también se encuentra en la jalea real que nutre a las abejas en desarrollo, funcionó tan bien como la citarabina y la daunorrubicina, dos fármacos aprobados por la FDA que se utilizan desde hace décadas para tratar la leucemia.
Descifrando el código de la entrada celular
Para entender por qué los lípidos aumentan la potencia de las asperigimicinas, los investigadores activaron y desactivaron genes de forma selectiva en las células leucémicas. Un gen, el SLC46A3, resultó crítico para que las asperigimicinas entraran en las células leucémicas en cantidades suficientes.
Ese gen ayuda a los materiales a salir de los lisosomas, los diminutos sacos que recogen los materiales extraños que entran en las células humanas. "Este gen actúa como una puerta de entrada", explica Nie. "No sólo ayuda a las asperigimicinas a entrar en las células, también puede permitir que otros 'péptidos cíclicos' hagan lo mismo".
Al igual que las asperigimicinas, esas sustancias químicas tienen propiedades medicinales -casi dos docenas de péptidos cíclicos han recibido aprobación clínica desde el año 2000 para tratar enfermedades tan variadas como el cáncer y el lupus-, pero muchas de ellas necesitan modificaciones para entrar en las células en cantidades suficientes.
"Saber que los lípidos pueden afectar al modo en que este gen transporta sustancias químicas al interior de las células nos proporciona otra herramienta para el desarrollo de fármacos", afirma Nie.
Interrupción de la división celular
Mediante experimentos adicionales, los investigadores descubrieron que las asperigimicinas probablemente alteran el proceso de división celular. "Las células cancerosas se dividen sin control", explica Gao. "Estos compuestos bloquean la formación de microtúbulos, que son esenciales para la división celular".
Cabe destacar que los compuestos apenas tuvieron efecto sobre las células de cáncer de mama, hígado o pulmón -o sobre una serie de bacterias y hongos-, lo que sugiere que los efectos perturbadores de las asperigimicinas son específicos de ciertos tipos de células, una característica crítica para cualquier medicamento futuro.
Orientaciones futuras
Además de demostrar el potencial médico de las asperigimicinas, los investigadores identificaron grupos similares de genes en otros hongos, lo que sugiere que aún quedan por descubrir más RiPPS fúngicas. "Aunque sólo se han encontrado unos pocos, casi todos tienen una gran bioactividad", afirma Nie. "Se trata de una región inexplorada con un enorme potencial".
El siguiente paso es probar las asperigimicinas en modelos animales, con la esperanza de pasar algún día a ensayos clínicos en humanos. "La naturaleza nos ha dado esta increíble farmacia", dice Gao. "De nosotros depende descubrir sus secretos. Como ingenieros, nos entusiasma seguir explorando, aprendiendo de la naturaleza y utilizando ese conocimiento para diseñar mejores soluciones."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Qiuyue Nie, Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Mithun C. Madhusudhanan, Caleb Chang, Siting Li, Sandipan Roy Chowdhury, Bryce Kille, ... Pedro N. Leão, Yang Gao, Junjie Chen, Peng Liu, Hans Renata, Xue Gao; "A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities"; Nature Chemical Biology, 2025-6-23
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