Ein Nasenspray wirkt je nach Schwangerschaftswoche unterschiedlich auf das Gehirn einer Frau
Das könnte erklären, warum ein vielversprechendes Medikament für die Behandlung von Hirnerkrankungen zunächst wie ein Fehlschlag aussah
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Bedenken wir einmal, was wir von einer klinischen Studie erwarten. Wir bringen Menschen zusammen, die sich in fast jeder relevanten Hinsicht unterscheiden, verabreichen ihnen dasselbe Medikament in derselben Dosis, bilden dann den Durchschnitt der Ergebnisse und bezeichnen diesen Durchschnitt als Wahrheit. Meistens funktioniert dieser Trick. Manchmal täuscht er jedoch. Eine neue Studie, die in „Genomic Psychiatry“ veröffentlicht wurde, legt dar, dass uns der Durchschnitt bei mindestens einem vielversprechenden Medikament für das Gehirn belogen hat und dass diese Lüge einen Mechanismus, einen Zeitplan und ein Geschlecht hat.
Das Medikament ist Davunetid, auch bekannt als NAP, ein kurzes Fragment eines Proteins, das das Gehirn bildet, um seine eigenen Verbindungen zu schützen. Jahrelang trug es die Hoffnungen von Forschern, die sich mit Tauopathien befassten, jener Gruppe von Erkrankungen – darunter auch die Alzheimer-Krankheit –, bei denen ein Protein namens Tau fehlfunkt und die Nervenzellen versagen. Davunetide stabilisiert das mikroskopische Gerüst im Inneren der Nervenzellen, die Mikrotubuli, entlang derer Transportstoffe wandern. Theoretisch sollte es helfen. In der größten Studie, in der es getestet wurde – bei einer brutalen Erkrankung namens progressive supranukleäre Lähmung –, tat es das jedoch nicht. Das Ergebnis las sich wie ein Ende.
Der Durchschnitt, der einen Effekt verbarg
Doch Enden verdienen es, genauer unter die Lupe genommen zu werden. Das Team unter der Leitung von Professorin Illana Gozes, die das Elton-Labor für Molekulare Neuroendokrinologie an der Universität Tel Aviv leitet, hatte bereits etwas in den Trümmern dieser früheren Studien bemerkt. Als die Daten nach Geschlecht aufgeschlüsselt wurden, schienen Frauen anzusprechen, während Männer dies nicht taten. Das ist die Art von Beobachtung, die entweder als statistischer Geist verschwindet oder auf etwas Reales darunter hinweist. Um herauszufinden, was zutrifft, taten die Forscher etwas täuschend Einfaches. Sie beobachteten, wie sich das Medikament bewegte.
Mithilfe einer fluoreszierenden Markierung am Peptid und eines Live-Bildgebungssystems verfolgten sie, wie das intranasal verabreichte Davunetid in die Körper und Köpfe der Mäuse gelangte. Jeweils fünf Tiere wurden in Abständen über zweieinhalb Stunden hinweg fotografiert. Und hier dreht sich die Geschichte um ein Detail, das die meisten Arzneimittelstudien völlig außer Acht lassen. Die weiblichen Mäuse befanden sich nicht in einem einheitlichen Zustand. Sie durchliefen ihren Zyklus. Die Forscher verfolgten die Position jedes Tieres im Östruszyklus – dem Äquivalent zum Menstruationszyklus bei Nagetieren –, indem sie Vaginalabstriche unter dem Mikroskop anhand einer veröffentlichten Vorlage auswerteten.
Wenn der Östrogenspiegel hoch ist, gelangt mehr Wirkstoff in den Kopf
Das Muster war so eindeutig, dass es beunruhigend war. Während des Proöstrus und des Östrus, den Phasen, in denen der Östrogenspiegel am höchsten ist, nahmen weibliche Mäuse im Kopfbereich deutlich mehr Wirkstoff auf als männliche. Am deutlichsten war der Unterschied im Proöstrus, wo die Kopfmessung Männchen und Weibchen mit einem p-Wert von 0,00029 und das Kopf-Körper-Verhältnis mit einem p-Wert von 0,000004 voneinander trennte. Als der Zyklus in den Metöstrus überging, in dem der Östrogenspiegel auf sein Minimum sinkt, schwand der Unterschied zwischen den Geschlechtern fast vollständig. Das Hormon war kein Zufall. Es folgte dem Wirkstoff.
In einer größeren gemischten Gruppe, bestehend aus fünf Männchen und fünf Weibchen, die ohne Sortierung nach Zyklusphase untersucht wurden, zeigten die Weibchen dennoch zu jedem Zeitpunkt eine höhere Aufnahme im Kopfbereich und ein signifikant höheres Kopf-Körper-Verhältnis mit einem p-Wert von 0,000009. Der Körper erzählte eine andere Geschichte als der Kopf, was an sich schon ein Hinweis ist. Was das Gehirn erreicht, ist nicht dasselbe wie das, was im Kreislauf zirkuliert.
Ein Signal beim Menschen, innerhalb der Grenzen einer kleinen Studie
Mäuse sind keine Frauen. Die Autoren wissen das und sagen es auch ganz offen. Deshalb griffen sie auf einen pharmakokinetischen Datensatz aus einer früheren Studie über intranasales Davunetid bei gesunden Erwachsenen zurück, zwei Männern und sechs Frauen. Die Zahlen sind gering, und die Arbeit gibt nicht vor, etwas anderes zu behaupten. Dennoch stimmte die Richtung überein. Bei Frauen war ein Trend zu höheren Spitzenkonzentrationen zu beobachten, wobei die höchste Spitzenkonzentration bei Frauen mehr als doppelt so hoch war wie die höchste bei Männern. Bei Männern hingegen blieb das Medikament länger im Körper. Bei einer Zusammenfassung der ersten beiden Tage erreichte die längere Halbwertszeit bei Männern mit einem p-Wert von 0,0057 statistische Signifikanz, während die etwa doppelt so hohe Spitzenkonzentration bei Frauen mit einem p-Wert von 0,1081 lediglich einen Trend darstellte.
„Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede spiegeln wahrscheinlich eine Kombination aus hormoneller Regulation, Gewebeverteilung, Nasenphysiologie und Funktion der Blut-Hirn-Schranke wider“, schreiben die Autoren und beschreiben ein Bild, in dem kein einzelner Faktor das Ergebnis bestimmt. Das Medikament passiert die empfindlichen Gefäße der Nase und gelangt über den Blutkreislauf zum Gehirn, wobei dieser Durchgang vom Tonus der Blutgefäße abhängt, der wiederum von Östrogen beeinflusst wird.
Was die Mäuse sichtbar machten
Eine Beobachtung in der Studie will einfach nicht in den Hintergrund treten. In den Experimenten mit älteren Tieren starben die männlichen Mäuse während des Eingriffs immer wieder. Die Autoren berichten direkt darüber, weisen auf die erhöhte Anfälligkeit der Männchen hin und integrieren dies in die Methodik, anstatt es zu beschönigen. Es ist die Art von Asymmetrie, die eine abstrakte Behauptung über Geschlechtsunterschiede plötzlich greifbar macht. Was auch immer diese Körper voneinander unterscheidet, es ist unterschiedlich genug, um am Rande des Lebens eine Rolle zu spielen.
Die mechanistischen Zusammenhänge, die die Autoren aufzeigen, weisen in eine einheitliche Richtung. Östrogen prägt die Integrität der Blut-Hirn-Schranke. Die Mikrotubuli, auf die Davunetid abzielt, tragen zum Aufbau dieser Schranke bei, und Östrogen hemmt ihr übermäßiges Wachstum. Das Protein hinter Davunetid, ADNP, wird selbst durch den Östruszyklus reguliert und hilft wiederum bei der Regulierung der Geschlechtshormone. Nichts davon ist eine lose Assoziation, die nach Bedeutung sucht. Es ist ein Netzwerk, in dem Geschlecht, Hormone und Medikamente miteinander verbunden sind, und die Studie achtet sorgfältig darauf, zu kennzeichnen, wo sie eine Erkenntnis berichtet und wo sie eine Interpretation anstrebt.
Warum eine Fußnote zur Warnung wird
Die ehrlichen Einschränkungen sind beträchtlich, und die Studie verschweigt sie nicht. Davunetide befindet sich noch in der Erprobungsphase. Bei den Mausversuchen wurden oft zwei oder drei Weibchen mit einem einzigen Männchen verglichen. Die menschliche Kohorte war winzig. Die Einstufung des Östruszyklus beruhte auf visuellen Einschätzungen. Die Autoren nennen jeden dieser Punkte, und diese Zurückhaltung trägt dazu bei, dass die übergeordnete Argumentation glaubwürdig wirkt. Sie behaupten nicht, ein Heilmittel gefunden zu haben. Sie behaupten, dass die Variable, die jeder im Durchschnitt außer Acht gelassen hat, Informationen enthielt.
Wenn sie Recht haben, geht die Schlussfolgerung über dieses eine Molekül hinaus. Die Alzheimer-Krankheit, die wichtigste Tauopathie, trifft Frauen etwa doppelt so häufig wie Männer. Ein Forschungsfeld, das Studien und Dosierungen entwirft, ohne Geschlecht und Hormonstatus zu berücksichtigen, könnte weiterhin pauschale Durchschnittswerte liefern, die reale Auswirkungen verschleiern, und Medikamente weiterhin auf Eis legen, die zwar für manche wirken, aber nicht für alle gleichzeitig. „Die Optimierung neuroprotektiver Strategien erfordert die gezielte Berücksichtigung des biologischen Geschlechts als Kernvariable“, schlussfolgern die Autoren, und dieser Satz liest sich weniger wie eine blumige Formulierung als vielmehr wie eine notwendige Korrektur.
Wir haben lange Zeit so getan, als sei der Körper ein einheitlicher Körper. Diese begutachtete Arbeit, bescheiden im Umfang und zurückhaltend in ihren Aussagen, deutet auf etwas hin, das die klinische Praxis nur langsam verinnerlicht hat. Ein Medikament kann für eine Person richtig und für die andere falsch sein. Die Frau in der Studie und der Mann neben ihr nahmen niemals dasselbe Medikament ein. Sie dachten nur, dass sie es taten.
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