Um spray nasal atinge o cérebro de uma mulher de forma diferente, dependendo da semana
Isto pode explicar por que razão um medicamento promissor para o cérebro parecia um fracasso
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Pensemos no que exigimos de um ensaio clínico. Reunimos pessoas que diferem em quase todos os aspetos relevantes, administramos-lhes o mesmo medicamento na mesma dose e, depois, calculamos a média dos resultados e chamamos a essa média «verdade». Na maioria das vezes, o truque funciona. Por vezes, engana-nos. Um novo estudo publicado na revista Genomic Psychiatry defende que, pelo menos no caso de um medicamento promissor para o cérebro, a média tem-nos mentido, e que essa mentira tem um mecanismo, um calendário e um género.
O medicamento é o davunetide, também conhecido como NAP, um pequeno fragmento de uma proteína que o cérebro produz para proteger as suas próprias conexões. Durante anos, carregou as esperanças dos investigadores que trabalham com tauopatias, a família de doenças — entre as quais a doença de Alzheimer — em que uma proteína chamada tau dá errado e os neurónios enfraquecem. O davunetide estabiliza a estrutura microscópica no interior das células nervosas, os microtúbulos ao longo dos quais a carga viaja. Em teoria, deveria ajudar. No maior ensaio que a testou, numa doença brutal chamada paralisia supranuclear progressiva, não ajudou. O resultado parecia um final.
A média que escondeu um efeito
Mas os finais merecem um exame minucioso. A equipa liderada pela professora Illana Gozes, que dirige o Laboratório Elton de Neuroendocrinologia Molecular na Universidade de Tel Aviv, já tinha notado algo nos destroços desses ensaios anteriores. Quando os dados foram separados por sexo, as mulheres pareciam responder enquanto os homens não. Esse é o tipo de observação que ou morre como um fantasma estatístico ou aponta para algo real por baixo. Para descobrir qual das duas, os investigadores fizeram algo aparentemente simples. Observaram o movimento do fármaco.
Utilizando um marcador fluorescente no péptido e um sistema de imagem em tempo real, acompanharam o davunetide intranasal à medida que este se deslocava para o corpo e a cabeça dos ratos. Cinco animais de cada vez, fotografados a intervalos ao longo de duas horas e meia. E aqui a história gira em torno de um detalhe que a maioria dos estudos sobre medicamentos ignora completamente. As ratas não se encontravam num único estado. Estavam no ciclo. Os investigadores acompanharam a fase do ciclo estral de cada animal — o equivalente do ciclo menstrual nos roedores —, analisando esfregaços vaginais ao microscópio e comparando-os com um modelo publicado.
Quando o estrogénio está elevado, mais medicamento chega à cabeça
O padrão era suficientemente claro para ser inquietante. Durante o proestro e o estro, as fases em que o estrogénio atinge os níveis mais elevados, as ratas absorveram significativamente mais droga na região da cabeça do que os machos. O contraste foi mais acentuado no proestro, onde a medição na cabeça separou machos e fêmeas com um valor p de 0,00029, e a relação cabeça-corpo com um valor p de 0,000004. À medida que o ciclo avançava para o metestro, quando o estrogénio desce para o seu mínimo, a diferença entre os sexos foi desaparecendo até se tornar insignificante. A hormona não foi incidental. Ela acompanhou a droga.
Num grupo misto maior, cinco machos e cinco fêmeas submetidos a exames de imagem sem classificação por fase do ciclo, as fêmeas ainda apresentaram maior absorção na cabeça em todos os momentos e uma relação cabeça-corpo significativamente maior, com um valor p de 0,000009. O corpo contava uma história diferente da cabeça, o que por si só é uma pista. O que chega ao cérebro não é o mesmo que o que circula.
Um sinal nas pessoas, dentro dos limites de um pequeno estudo
Os ratos não são mulheres. Os autores sabem disso e afirmam-no claramente. Por isso, recorreram a um conjunto de dados farmacocinéticos humanos de um estudo anterior sobre davunetida intranasal em adultos saudáveis, dois homens e seis mulheres. Os números são pequenos e o artigo não finge o contrário. No entanto, a tendência coincidiu. As mulheres apresentaram uma tendência para concentrações de pico mais elevadas, sendo que o pico mais alto nas mulheres foi mais do dobro do pico mais alto nos homens. Os homens, por sua vez, mantiveram o fármaco no organismo por mais tempo. Quando os dois primeiros dias foram agrupados, a meia-vida mais longa nos homens atingiu significância estatística com um valor p de 0,0057, enquanto a concentração de pico cerca de duas vezes superior nas mulheres permaneceu como uma tendência, com um valor p de 0,1081.
«Estas diferenças específicas de sexo refletem provavelmente uma combinação de regulação hormonal, distribuição tecidual, fisiologia nasal e função da barreira hematoencefálica», escrevem os autores, descrevendo um quadro em que nenhum fator isolado determina o resultado. O fármaco atravessa os delicados vasos do nariz e segue pela circulação em direção ao cérebro, e essa passagem depende do tónus dos vasos sanguíneos, que, por sua vez, depende do estrogénio.
O que os ratos tornaram visível
Uma observação no estudo recusa-se a passar despercebida. Nas experiências com animais idosos, os ratos machos continuavam a morrer durante o procedimento. Os autores relatam-no diretamente, assinalando uma maior vulnerabilidade masculina, e incluem-no nos métodos em vez de o disfarçarem. É o tipo de assimetria que torna uma afirmação abstrata sobre diferenças de sexo subitamente física. Seja o que for que seja diferente entre estes corpos, é diferente o suficiente para fazer diferença na fronteira da vida.
Os fios mecanicistas que os autores reúnem apontam numa direção consistente. O estrogénio molda a integridade da barreira hematoencefálica. Os microtúbulos que o davunetide tem como alvo ajudam a construir essa barreira, e o estrogénio restringe o seu crescimento excessivo. A proteína por trás do davunetide, a ADNP, é ela própria regulada pelo ciclo estral e, por sua vez, ajuda a regular as hormonas sexuais. Nada disto é uma associação vaga à procura de significado. É uma rede na qual sexo, hormonas e medicamentos estão interligados, e o estudo tem o cuidado de distinguir onde está a relatar uma descoberta e onde está a avançar para uma interpretação.
Por que razão uma nota de rodapé se torna um aviso
As limitações reais são consideráveis, e o artigo não as esconde. O davunetide continua a ser experimental. As experiências com ratos comparavam frequentemente duas ou três fêmeas com um único macho. A coorte humana era minúscula. A determinação da fase do ciclo estral baseava-se em avaliações visuais. Os autores mencionam cada uma destas limitações, e essa contenção é parte do que torna o argumento geral credível. Não estão a afirmar que se trata de uma cura. Estão a afirmar que a variável que todos ignoraram ao calcular a média continha informação.
Se estiverem certos, as implicações vão além desta única molécula. A doença de Alzheimer, a principal tauopatia, atinge as mulheres a uma taxa cerca de duas vezes superior à dos homens. Uma área que concebe ensaios e doses sem ter em conta o sexo e o estado hormonal pode continuar a produzir médias uniformes que ocultam efeitos reais, e pode continuar a arquivar medicamentos que funcionam para alguém, mas não para toda a gente ao mesmo tempo. «A otimização das estratégias neuroprotetoras exigirá a consideração deliberada do sexo biológico como variável central», concluem os autores, e a frase soa menos a floreado e mais a uma correção devida.
Passámos muito tempo a fingir que o corpo é um só. Este trabalho revisto por pares, modesto em escala e cauteloso nas suas afirmações, sugere algo que a clínica tem demorado a assimilar. Um medicamento pode ser adequado para uma pessoa e inadequado para a outra. A mulher no ensaio e o homem ao seu lado nunca tomaram o mesmo medicamento. Apenas pensavam que o faziam.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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