Un spray nasal agit différemment sur le cerveau d'une femme selon la semaine
Cela pourrait expliquer pourquoi un médicament prometteur destiné au traitement des troubles cérébraux semblait être un échec
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Réfléchissons à ce que nous attendons d’un essai clinique. Nous réunissons des personnes qui diffèrent sur presque tous les points importants, nous leur administrons le même médicament à la même dose, puis nous calculons la moyenne des résultats et présentons cette moyenne comme la vérité. La plupart du temps, l’astuce fonctionne. Parfois, elle nous trompe. Une nouvelle étude publiée dans Genomic Psychiatry démontre que, pour au moins un médicament prometteur destiné au cerveau, la moyenne nous a menti, et que ce mensonge a un mécanisme, un calendrier et un sexe.
Ce médicament est le davunetide, également connu sous le nom de NAP, un court fragment d’une protéine que le cerveau produit pour protéger ses propres connexions. Pendant des années, il a porté les espoirs des chercheurs travaillant sur les tauopathies, cette famille de troubles, dont la maladie d’Alzheimer, dans laquelle une protéine appelée tau se dérègle et les neurones s’affaiblissent. Le davunetide stabilise l’échafaudage microscopique à l’intérieur des cellules nerveuses, les microtubules le long desquels circulent les substances. En théorie, cela devrait aider. Dans le plus grand essai clinique qui l'a testé, sur une maladie brutale appelée paralysie supranucléaire progressive, cela n'a pas été le cas. Le résultat ressemblait à une fin.
La moyenne qui cachait un effet
Mais les fins méritent d’être examinées de près. L’équipe dirigée par la professeure Illana Gozes, qui dirige le laboratoire Elton de neuroendocrinologie moléculaire à l’université de Tel Aviv, avait déjà remarqué quelque chose dans les décombres de ces essais antérieurs. Lorsque les données ont été ventilées par sexe, les femmes semblaient répondre au traitement alors que les hommes n’y répondaient pas. C’est le genre d’observation qui soit disparaît comme un fantôme statistique, soit révèle quelque chose de réel en dessous. Pour savoir lequel des deux cas s’appliquait, les chercheurs ont fait quelque chose d’apparemment simple. Ils ont observé le déplacement du médicament.
À l'aide d'un marqueur fluorescent fixé au peptide et d'un système d'imagerie en direct, ils ont suivi le davunetide intranasal dans son parcours à travers le corps et le cerveau des souris. Cinq animaux à la fois, photographiés à intervalles réguliers pendant deux heures et demie. Et c'est là que l'histoire prend un tournant grâce à un détail que la plupart des études sur les médicaments ignorent complètement. Les souris femelles n'étaient pas toutes au même stade. Elles étaient en période de cycle. Les chercheurs ont suivi la phase du cycle œstral de chaque animal – l'équivalent chez les rongeurs du cycle menstruel – en examinant au microscope des frottis vaginaux à l'aide d'un modèle publié.
Lorsque le taux d'œstrogènes est élevé, une plus grande quantité de médicament atteint la tête
La tendance était suffisamment claire pour être troublante. Pendant le proœstrus et l’œstrus, les phases où le taux d’œstrogènes est le plus élevé, les souris femelles ont absorbé nettement plus de médicament dans la région de la tête que les mâles. Le contraste était le plus marqué pendant le proœstrus, où la mesure de la tête distinguait les mâles des femelles avec une valeur p de 0,00029, et le rapport tête/corps avec une valeur p de 0,000004. À mesure que le cycle entrait dans le métœstrus, lorsque le taux d'œstrogènes chute vers son minimum, la différence entre les sexes s'est estompée jusqu'à disparaître. L'hormone n'était pas un facteur accessoire. Elle suivait le médicament.
Dans un groupe mixte plus large, composé de cinq mâles et cinq femelles imagerés sans tri par phase du cycle, les femelles présentaient toujours une absorption plus élevée au niveau de la tête à chaque moment et un rapport tête/corps significativement plus élevé, avec une valeur p de 0,000009. Le corps racontait une histoire différente de celle de la tête, ce qui est en soi un indice. Ce qui atteint le cerveau n'est pas la même chose que ce qui circule.
Un signal chez l'humain, dans les limites d'une petite étude
Les souris ne sont pas des femmes. Les auteurs le savent et le disent clairement. Ils se sont donc tournés vers un ensemble de données pharmacocinétiques humaines issues d’une étude antérieure sur le davunetide intranasal chez des adultes en bonne santé, deux hommes et six femmes. Les effectifs sont faibles, et l’article ne prétend pas le contraire. Pourtant, la tendance était la même. Les femmes ont affiché une tendance à des concentrations maximales plus élevées, le pic le plus élevé chez les femmes étant plus du double du pic le plus élevé chez les hommes. Les hommes, quant à eux, ont conservé le médicament plus longtemps. Lorsque les deux premiers jours ont été regroupés, la demi-vie plus longue chez les hommes a atteint une signification statistique avec une valeur p de 0,0057, tandis que la concentration maximale environ deux fois plus élevée chez les femmes est restée une tendance, avec une valeur p de 0,1081.
« Ces différences spécifiques au sexe reflètent probablement une combinaison de régulation hormonale, de distribution tissulaire, de physiologie nasale et de fonction de la barrière hémato-encéphalique », écrivent les auteurs, décrivant un tableau dans lequel aucun facteur unique ne détermine le résultat. Le médicament traverse les vaisseaux délicats du nez et est transporté par la circulation vers le cerveau, et ce passage dépend du tonus des vaisseaux sanguins, qui dépend lui-même de l’œstrogène.
Ce que les souris ont mis en évidence
Une observation de l’étude ne passe pas inaperçue. Lors des expériences menées sur des animaux âgés, les souris mâles mouraient régulièrement au cours de la procédure. Les auteurs le signalent directement, notant une vulnérabilité accrue chez les mâles, et l’intègrent dans la méthodologie plutôt que de l’enjoliver. C’est le genre d’asymétrie qui rend soudainement tangible une affirmation abstraite sur les différences entre les sexes. Quelle que soit la différence entre ces organismes, elle est suffisamment importante pour avoir une incidence à la limite de la vie.
Les fils mécanistiques que les auteurs rassemblent pointent dans une direction cohérente. L’œstrogène façonne l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Les microtubules ciblés par le davunetide contribuent à la construction de cette barrière, et l’œstrogène limite leur croissance excessive. La protéine à l’origine du davunetide, l’ADNP, est elle-même régulée par le cycle œstral et contribue à son tour à réguler les hormones sexuelles. Il ne s’agit pas là d’associations vagues cherchant à se donner de l’importance. C’est un réseau dans lequel le sexe, les hormones et les médicaments sont étroitement liés, et l’étude prend soin de distinguer clairement ce qui relève d’une constatation et ce qui relève d’une interprétation.
Pourquoi une note de bas de page devient un avertissement
Les limites avouées sont considérables, et l'article ne les occulte pas. Le davunetide reste à l'état expérimental. Les expériences sur les souris comparaient souvent deux ou trois femelles à un seul mâle. La cohorte humaine était minuscule. La détermination du stade œstral reposait sur des appréciations visuelles. Les auteurs mentionnent chacun de ces points, et cette retenue contribue à rendre l’argumentation globale crédible. Ils ne prétendent pas proposer un remède. Ils affirment que la variable que tout le monde avait négligée en calculant des moyennes contenait des informations.
S’ils ont raison, les implications vont bien au-delà de cette seule molécule. La maladie d’Alzheimer, principale tauopathie, touche les femmes à un taux environ deux fois supérieur à celui des hommes. Un domaine qui conçoit des essais et des posologies sans tenir compte du sexe et de l'état hormonal risque de continuer à produire des moyennes uniformes qui masquent des effets concrets, et de continuer à mettre de côté des médicaments qui fonctionnent pour certaines personnes, mais pas pour tout le monde à la fois. « L'optimisation des stratégies neuroprotectrices nécessitera de prendre délibérément en compte le sexe biologique comme variable centrale », concluent les auteurs, et cette phrase ressemble moins à une fioriture qu'à une correction qui s'imposait.
Nous avons longtemps prétendu que le corps est un corps unique. Ce travail évalué par des pairs, modeste en ampleur et prudent dans ses affirmations, suggère quelque chose que la pratique clinique a mis du temps à intégrer. Un médicament peut convenir à une personne et ne pas convenir à une autre. La femme participant à l’essai et l’homme à ses côtés ne prenaient jamais le même médicament. Ils pensaient seulement que c’était le cas.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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