Un spray nasal llega al cerebro de una mujer de forma diferente según la semana
Esto podría explicar por qué un prometedor fármaco para el cerebro parecía un fracaso
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Pensemos en lo que exigimos a un ensayo clínico. Reunimos a personas que difieren en casi todos los aspectos relevantes, les administramos el mismo fármaco en la misma dosis y, a continuación, calculamos la media de los resultados y la consideramos la verdad. La mayoría de las veces, el truco funciona. A veces, miente. Un nuevo estudio publicado en Genomic Psychiatry sostiene que, al menos en el caso de un prometedor fármaco para el cerebro, la media nos ha estado mintiendo, y que esa mentira tiene un mecanismo, un calendario y un género.
El fármaco es el davunetide, también conocido como NAP, un fragmento corto de una proteína que produce el cerebro para proteger sus propias conexiones. Durante años fue la esperanza de los investigadores que trabajaban en las tauopatías, la familia de trastornos —entre los que se encuentra la enfermedad de Alzheimer— en los que una proteína llamada tau falla y las neuronas se deterioran. El davunetide estabiliza el andamiaje microscópico dentro de las células nerviosas, los microtúbulos por los que viaja la carga. En teoría, debería ayudar. En el ensayo más amplio en el que se probó, en un trastorno brutal llamado parálisis supranuclear progresiva, no fue así. El resultado parecía un final.
La media que ocultaba un efecto
Pero los finales merecen un análisis minucioso. El equipo dirigido por la profesora Illana Gozes, que dirige el Laboratorio Elton de Neuroendocrinología Molecular de la Universidad de Tel Aviv, ya había notado algo entre los escombros de esos ensayos anteriores. Cuando se desglosaron los datos por sexo, las mujeres parecían responder mientras que los hombres no. Ese es el tipo de observación que o bien muere como un fantasma estadístico o bien apunta a algo real que se esconde debajo. Para averiguar cuál de las dos cosas era, los investigadores hicieron algo aparentemente sencillo. Observaron el movimiento del fármaco.
Utilizando un marcador fluorescente en el péptido y un sistema de imagen en vivo, siguieron el davunetide intranasal a medida que se desplazaba por los cuerpos y las cabezas de los ratones. Cinco animales a la vez, fotografiados a intervalos a lo largo de dos horas y media. Y aquí la historia gira en torno a un detalle que la mayoría de los estudios sobre fármacos ignoran por completo. Las ratonas no se encontraban en un único estado. Estaban en su ciclo. Los investigadores hicieron un seguimiento de la fase del ciclo estral de cada animal —el equivalente en roedores al ciclo menstrual— mediante el análisis de frotis vaginales al microscopio, comparándolos con una plantilla publicada.
Cuando los niveles de estrógeno son altos, llega más fármaco a la cabeza
El patrón era lo suficientemente claro como para resultar inquietante. Durante el proestro y el estro, las fases en las que los niveles de estrógeno son más altos, las ratonas absorbían una cantidad significativamente mayor de fármaco en la región de la cabeza que los machos. El contraste fue más marcado en el proestro, donde la medición de la cabeza separó a los machos de las hembras con un valor p de 0,00029, y la relación cabeza-cuerpo con un valor p de 0,000004. A medida que el ciclo avanzaba hacia el metestro, cuando el estrógeno desciende hasta su mínimo, la diferencia entre los sexos se desvaneció hasta desaparecer. La hormona no fue incidental. Siguió el rastro del fármaco.
En un grupo mixto más amplio, cinco machos y cinco hembras a los que se les realizaron imágenes sin clasificarlos por fase del ciclo, las hembras seguían mostrando una mayor captación en la cabeza en todos los puntos temporales y una relación cabeza-cuerpo significativamente mayor, con un valor p de 0,000009. El cuerpo contaba una historia diferente a la de la cabeza, lo cual es en sí mismo una pista. Lo que llega al cerebro no es lo mismo que lo que circula.
Una señal en las personas, dentro de los límites de un estudio pequeño
Los ratones no son mujeres. Los autores lo saben y lo dicen claramente. Por eso recurrieron a un conjunto de datos farmacocinéticos en humanos de un estudio anterior sobre davunetida intranasal en adultos sanos, dos hombres y seis mujeres. Las cifras son pequeñas, y el artículo no pretende lo contrario. Sin embargo, la tendencia coincidió. Las mujeres tendían a alcanzar concentraciones máximas más elevadas, siendo el pico máximo femenino más del doble del pico máximo masculino. Los hombres, por su parte, retuvieron el fármaco durante más tiempo. Al agrupar los dos primeros días, la vida media más larga en los hombres alcanzó significación estadística con un valor p de 0,0057, mientras que la concentración máxima aproximadamente dos veces mayor en las mujeres siguió siendo una tendencia, con un valor p de 0,1081.
«Es probable que estas diferencias específicas de cada sexo reflejen una combinación de regulación hormonal, distribución tisular, fisiología nasal y función de la barrera hematoencefálica», escriben los autores, describiendo un panorama en el que ningún factor por sí solo determina el resultado. El fármaco atraviesa los delicados vasos sanguíneos de la nariz y se desplaza por la circulación hacia el cerebro, y ese paso depende del tono de los vasos sanguíneos, que a su vez depende del estrógeno.
Lo que los ratones hicieron visible
Hay una observación en el estudio que no pasa desapercibida. En los experimentos con animales de edad avanzada, los ratones machos seguían muriendo durante el procedimiento. Los autores lo señalan directamente, destacando la mayor vulnerabilidad de los machos, y lo incluyen en la sección de métodos en lugar de disimularlo. Es el tipo de asimetría que convierte de repente en algo físico una afirmación abstracta sobre las diferencias de sexo. Sea lo que sea lo que difiere entre estos organismos, es lo suficientemente diferente como para ser relevante en el límite de la vida.
Los hilos mecánicos que recogen los autores apuntan en una dirección coherente. El estrógeno determina la integridad de la barrera hematoencefálica. Los microtúbulos a los que se dirige el davunetide ayudan a construir esa barrera, y el estrógeno frena su crecimiento excesivo. La proteína en la que se basa el davunetide, la ADNP, está regulada a su vez por el ciclo estral y, a su vez, ayuda a regular las hormonas sexuales. Nada de esto es una asociación vaga que busca significación. Se trata de una red en la que el sexo, las hormonas y el fármaco están entrelazados, y el estudio tiene cuidado de marcar dónde está informando de un hallazgo y dónde está avanzando hacia una interpretación.
Por qué una nota al pie se convierte en una advertencia
Las limitaciones reales son considerables, y el artículo no las oculta. El davunetide sigue en fase de investigación. Los experimentos con ratones a menudo comparaban a dos o tres hembras con un solo macho. La cohorte humana era minúscula. La clasificación de las fases del ciclo estral se basó en valoraciones visuales. Los autores señalan cada uno de estos aspectos, y esa cautela es parte de lo que da credibilidad al argumento general. No están afirmando que sea una cura. Están afirmando que la variable que todos habían descartado en el promedio contenía información.
Si tienen razón, las implicaciones van más allá de esta molécula concreta. La enfermedad de Alzheimer, la principal taupatía, afecta a las mujeres aproximadamente el doble que a los hombres. Un campo que diseña ensayos y dosis sin tener en cuenta el sexo y el estado hormonal puede seguir produciendo medias planas que ocultan efectos reales, y puede seguir dejando de lado fármacos que funcionan para alguien, pero no para todo el mundo a la vez. «Optimizar las estrategias neuroprotectoras requerirá tener en cuenta deliberadamente el sexo biológico como variable central», concluyen los autores, y la frase suena menos a floritura que a una corrección necesaria.
Llevamos mucho tiempo fingiendo que el cuerpo es un solo cuerpo. Este trabajo revisado por pares, de escala modesta y cuidadoso en sus afirmaciones, sugiere algo que la clínica ha tardado en asimilar. Un fármaco puede ser adecuado para una persona y inadecuado para otra. La mujer del ensayo y el hombre a su lado nunca tomaron el mismo medicamento. Solo creían que lo hacían.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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