Un spray nasale agisce sul cervello di una donna in modo diverso a seconda della settimana
Questo potrebbe spiegare perché un promettente farmaco per il cervello sembrava destinato al fallimento
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Pensiamo a ciò che ci aspettiamo da una sperimentazione clinica. Riuniamo persone che differiscono praticamente sotto ogni aspetto rilevante, somministriamo loro lo stesso farmaco alla stessa dose, poi calcoliamo la media dei risultati e definiamo quella media come la verità. Il più delle volte il trucco funziona. A volte, invece, ci inganna. Un nuovo studio pubblicato su Genomic Psychiatry sostiene che, per almeno un promettente farmaco per il cervello, la media ci ha mentito, e che questa menzogna ha un meccanismo, un calendario e un sesso.
Il farmaco è il davunetide, noto anche come NAP, un breve frammento di una proteina che il cervello produce per proteggere le proprie connessioni. Per anni ha rappresentato la speranza dei ricercatori che lavoravano sulle tauopatie, la famiglia di disturbi, tra cui il morbo di Alzheimer, in cui una proteina chiamata tau si altera e i neuroni vacillano. Il davunetide stabilizza l’impalcatura microscopica all’interno delle cellule nervose, i microtubuli lungo i quali viaggiano i carichi. In teoria dovrebbe aiutare. Nel più grande studio clinico che lo ha testato, su una malattia brutale chiamata paralisi sopranucleare progressiva, non è stato così. Il risultato sembrava un epilogo.
La media che nascondeva un effetto
Ma i finali meritano un'analisi approfondita. Il team guidato dalla professoressa Illana Gozes, che dirige l'Elton Laboratory for Molecular Neuroendocrinology presso l'Università di Tel Aviv, aveva già notato qualcosa tra le macerie di quelle prime sperimentazioni. Quando i dati sono stati suddivisi per sesso, le donne sembravano rispondere mentre gli uomini no. Questo è il tipo di osservazione che o muore come un fantasma statistico o indica qualcosa di reale sotto la superficie. Per scoprire quale delle due, i ricercatori hanno fatto qualcosa di apparentemente semplice. Hanno osservato il movimento del farmaco.
Utilizzando un marcatore fluorescente sul peptide e un sistema di imaging in tempo reale, hanno seguito il davunetide intranasale mentre si diffondeva nel corpo e nella testa dei topi. Cinque animali alla volta, fotografati a intervalli regolari nell'arco di due ore e mezza. Ed è qui che la storia si concentra su un dettaglio che la maggior parte degli studi sui farmaci ignora completamente. I topi femmina non erano tutti allo stesso stadio. Stavano attraversando il ciclo. I ricercatori hanno monitorato la fase del ciclo estrale di ciascun animale, l'equivalente del ciclo mestruale nei roditori, esaminando al microscopio i tamponi vaginali e confrontandoli con un modello pubblicato.
Quando gli estrogeni sono alti, una maggiore quantità di farmaco raggiunge la testa
Il modello era abbastanza chiaro da risultare inquietante. Durante il proestro e l'estro, le fasi in cui gli estrogeni raggiungono i livelli più alti, i topi femmina hanno assorbito una quantità significativamente maggiore di farmaco nella regione della testa rispetto ai maschi. Il contrasto era più netto nel proestro, dove la misurazione della testa separava i maschi dalle femmine con un valore p di 0,00029 e il rapporto testa-corpo con un valore p di 0,000004. Man mano che il ciclo entrava nel metestro, quando gli estrogeni scendono verso il loro minimo, la differenza tra i sessi svaniva fino a scomparire. L'ormone non era casuale. Seguiva il farmaco.
In un gruppo misto più ampio, composto da cinque maschi e cinque femmine sottoposti a imaging senza selezione in base alla fase del ciclo, le femmine mostravano comunque un assorbimento maggiore nella testa in ogni momento e un rapporto testa-corpo significativamente più alto, con un valore p di 0,000009. Il corpo raccontava una storia diversa rispetto alla testa, il che è di per sé un indizio. Ciò che raggiunge il cervello non è lo stesso di ciò che circola.
Un segnale nelle persone, entro i limiti di un piccolo studio
I topi non sono donne. Gli autori lo sanno e lo dicono chiaramente. Quindi si sono rivolti a un set di dati farmacocinetici umani provenienti da uno studio precedente sul davunetide intranasale in adulti sani, due uomini e sei donne. I numeri sono esigui e l'articolo non pretende il contrario. Tuttavia, la tendenza era la stessa. Le donne tendevano a concentrazioni di picco più elevate, con il picco femminile più alto che superava di oltre il doppio quello maschile. Gli uomini, invece, trattenevano il farmaco più a lungo. Quando sono stati raggruppati i primi due giorni, l'emivita più lunga negli uomini ha raggiunto la significatività statistica con un valore p di 0,0057, mentre la concentrazione di picco circa doppia nelle donne è rimasta una tendenza, con un valore p di 0,1081.
"Queste differenze specifiche di sesso riflettono probabilmente una combinazione di regolazione ormonale, distribuzione tissutale, fisiologia nasale e funzione della barriera emato-encefalica", scrivono gli autori, descrivendo un quadro in cui nessun singolo fattore determina il risultato. Il farmaco attraversa i delicati vasi del naso e viaggia nella circolazione verso il cervello, e quel passaggio dipende dal tono dei vasi sanguigni, che a sua volta dipende dagli estrogeni.
Ciò che i topi hanno reso visibile
Un'osservazione dello studio non passa inosservata. Negli esperimenti sugli animali anziani, i topi maschi continuavano a morire durante la procedura. Gli autori lo riportano direttamente, sottolineando la maggiore vulnerabilità dei maschi, e lo inseriscono nei metodi piuttosto che nasconderlo. È il tipo di asimmetria che rende improvvisamente tangibile un'affermazione astratta sulle differenze di sesso. Qualunque sia la differenza tra questi corpi, è abbastanza significativa da avere importanza al limite della vita.
I fili meccanicistici raccolti dagli autori puntano in una direzione coerente. L’estrogeno modella l’integrità della barriera emato-encefalica. I microtubuli su cui agisce il davunetide aiutano a costruire quella barriera, e l’estrogeno ne frena la crescita eccessiva. La proteina alla base del davunetide, l'ADNP, è a sua volta regolata dal ciclo estrale e contribuisce a sua volta a regolare gli ormoni sessuali. Nulla di tutto ciò è una vaga associazione alla ricerca di significato. Si tratta di una rete in cui sesso, ormoni e farmaci sono legati tra loro, e lo studio è attento a distinguere dove sta riportando un risultato e dove sta avanzando un'interpretazione.
Perché una nota a piè di pagina diventa un avvertimento
I limiti oggettivi sono notevoli e l'articolo non li nasconde. Il davunetide rimane in fase sperimentale. Gli esperimenti sui topi spesso hanno messo a confronto due o tre femmine con un solo maschio. La coorte umana era minuscola. La classificazione delle fasi dell'estro si basava su valutazioni soggettive effettuate a occhio. Gli autori menzionano ciascuno di questi aspetti, e questa cautela è parte di ciò che rende credibile l'argomentazione più ampia. Non stanno affermando di aver trovato una cura. Stanno affermando che la variabile che tutti hanno ignorato nella media conteneva informazioni.
Se hanno ragione, le implicazioni vanno oltre questa singola molecola. Il morbo di Alzheimer, la principale tauopatia, colpisce le donne a un tasso circa doppio rispetto agli uomini. Un settore che progetta studi clinici e dosaggi senza tenere conto del sesso e dello stato ormonale potrebbe continuare a produrre medie piatte che nascondono effetti reali e potrebbe continuare a mettere da parte farmaci che funzionano per qualcuno, ma non per tutti contemporaneamente. "L'ottimizzazione delle strategie neuroprotettive richiederà una considerazione mirata del sesso biologico come variabile fondamentale", concludono gli autori, e la frase suona meno come un'enfasi retorica e più come una correzione dovuta.
Abbiamo passato molto tempo a fingere che il corpo fosse un unico corpo. Questo lavoro sottoposto a revisione paritaria, di portata modesta e attento nelle sue affermazioni, suggerisce qualcosa che la clinica ha tardato ad assimilare. Un farmaco può essere giusto per una persona e sbagliato per l'altra. La donna nella sperimentazione e l'uomo accanto a lei non hanno mai assunto lo stesso medicinale. Pensavano solo di farlo.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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