Neue Atomtausch-Methode in komplexen organischen Strukturen
Forschungsteam ersetzt in Arzneimittel-Bausteinen Kohlenstoff- durch Stickstoff-Atome: Neue Möglichkeiten für das Design von Medikamenten
Die sogenannte Skelett-Editierung ist ein moderner Ansatz der chemischen Synthese. Durch präzise Veränderungen auf Atomebene ermöglicht sie die direkte Umwandlung bestehender Arzneimittelgerüste in neue, biologisch relevante Verbindungen. Ein Team um den Chemiker Prof. Dr. Armido Studer von der Universität Münster hat auf der Basis dieser Technik eine neue Strategie entwickelt, um Kohlenstoff- gegen Stickstoff-Atome auszutauschen („C-zu-N-Atomtausch“). Der Austausch funktioniert in Indol- und Benzofuran-Gerüsten. Diese chemischen Strukturen, die zwei hauptsächlich aus Kohlenstoff bestehende Molekülringe enthalten, sind häufige Grundbausteine von Arzneimitteln und Naturstoffen.
Illustration der Technik (C: Kohlenstoff; H: Wasserstoff; N: Stickstoff): Die Abbildung zeigt die chemischen Strukturen von Indolen (X entspricht N) und Benzofuranen (X entspricht O), die als Substrate für die Skelett-Editierung dienen, ähnlich wie bei einer "molekularen Operation". In diesen biologisch relevanten Gerüsten wird ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt. Diese Kohlenstoff-Stickstoff-Substitution kann mit einer Umstrukturierung des Molekülskeletts einhergehen, nachdem der Kohlenstoff entfernt und der Stickstoff eingebaut wurde.
© AK Studer
„Diese Strategie erweitert den synthetischen Werkzeugkasten, der für die Skelett-Editierung zur Verfügung steht“, betont Doktorand Zhe Wang, der den Großteil der experimentellen Arbeit geleistet hat. Sie sei ein Schritt nach vorn bei der Entwicklung neuer Moleküle aus bestehenden Pharmakophoren, also aus den für die pharmakologische Wirkung verantwortlichen Molekülbestandteilen.
Die in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlichte Studie zeigt, dass sich Indole durch den C-zu-N-Atomtausch in Indazole umwandeln lassen. Die Umwandlung erfolgt über Zwischenprodukte mit geöffnetem Molekülring, aus denen sich – durch eine Verschiebung des Stickstoff-Atoms – auch Benzimidazole herstellen lassen. Die gleiche Strategie lässt sich bei Benzofuranen anwenden, die je nach Richtung der strukturellen Neuzusammensetzung entweder Benzisoxazole oder Benzoxazole ergeben. Diese Verbindungsklassen – Indazole, Benzimidazole, Benzisoxazole und Benzoxazole – sind für ihre biologische Aktivität und ihre weite Verbreitung in Therapeutika und Naturstoffen bekannt.
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