Identification d'une vulnérabilité métabolique dans le cancer du poumon à petites cellules
Si les cellules cancéreuses sont privées de l'acide aminé cystéine, c'est leur état cellulaire qui détermine la manière dont elles vont réagir
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Des chercheurs de l'université de Cologne ont démontré que, bien que les différents états cellulaires du cancer du poumon à petites cellules dépendent tous de la cystéine, un acide aminé, ils réagissent différemment lorsqu'ils en sont privés. Alors que certaines cellules cancéreuses meurent ensuite par ferroptose – une forme de mort cellulaire caractérisée par l’accumulation de graisses oxydées nocives dans les membranes cellulaires –, d’autres subissent l’apoptose, une forme contrôlée et programmée de mort cellulaire. Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont également identifié un mécanisme moléculaire qui protège certaines cellules tumorales de la ferroptose et qui pourrait potentiellement être ciblé à des fins thérapeutiques. L’étude a été publiée sous le titre « Cell state-specific metabolic networks govern ferroptosis versus apoptosis in small cell lung cancer » dans la revue scientifique Cell.
Le cancer du poumon à petites cellules est une forme particulièrement agressive de cancer du poumon, qui n’est souvent diagnostiquée qu’à un stade avancé et qui est difficile à traiter. L’une des principales difficultés réside dans la grande capacité d’adaptation des cellules tumorales. Celles-ci peuvent modifier leur état cellulaire et, ce faisant, adapter également leur métabolisme. Cela leur permet de s’ajuster à des conditions changeantes et, dans certains cas, d’échapper au traitement.
Cela a conduit les chercheurs à étudier en quoi les différents états cellulaires de la tumeur diffèrent sur le plan métabolique, et comment ces différences déterminent la réponse des cellules cancéreuses au stress métabolique. À cette fin, ils ont combiné diverses méthodes d’étude de l’activité génique et du métabolisme cellulaire. À l’aide de la transcriptomique, ils ont analysé l’ensemble des molécules d’ARNm et ont ainsi pu tirer des conclusions sur l’activité de chaque gène. Ils ont également analysé l’ensemble des produits métaboliques présents dans les cellules et ont utilisé le marquage métabolique pour suivre le parcours de nutriments spécifiques à travers les voies métaboliques des cellules cancéreuses. Ces études ont été menées sur des cultures cellulaires, des modèles animaux et des modèles tumoraux issus de patients.
« Nos recherches montrent que toutes les formes de cancer du poumon à petites cellules étudiées dépendent de la cystéine. Si l’on prive les cellules cancéreuses de cystéine, toutes meurent. Cependant, c’est l’état de la cellule, régi par une protéine régulatrice, qui détermine comment cela se produit », explique la professeure Silvia von Karstedt, du département de génomique translationnelle et du Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC) de l’université de Cologne, co-auteure principale de l’étude. « Les cellules présentant de faibles taux de la protéine ASCL1, qui régule l’état cellulaire, meurent par ferroptose. En revanche, celles qui possèdent des taux élevés d’ASCL1 peuvent empêcher ce processus, ce qui les rend plus résistantes. Nous avons pu montrer que l’ASCL1 active le gène GCH1 au cours de ce processus. Cela favorise la production d’antioxydants, qui protègent les cellules contre les dommages oxydatifs néfastes. Si ce mécanisme de protection est également bloqué en plus de la cystéine, la croissance tumorale peut être considérablement ralentie dans les modèles précliniques. »
Les tumeurs cancéreuses sont constituées de différentes populations cellulaires, qui peuvent réagir différemment au traitement. Parallèlement, les cellules peuvent modifier leur état et ainsi développer de nouvelles stratégies de survie. « Nos résultats montrent que cette diversité recèle également une faiblesse commune : cette dépendance à la cystéine est observée dans divers états cellulaires. Si nous parvenons à exploiter cette interdépendance tout en bloquant simultanément les différents mécanismes de défense des cellules tumorales, cela pourrait constituer une nouvelle stratégie pour empêcher la survie des cellules cancéreuses », a déclaré von Karstedt.
Cette étude préclinique démontre ainsi à quel point la capacité d’adaptation des cellules tumorales est étroitement liée à leur métabolisme et à leur capacité à survivre en situation de stress. Ces résultats constituent également un point de départ potentiel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans le cadre d’études ultérieures, les chercheurs ont pour objectif de caractériser plus en détail les mécanismes de protection identifiés et d’étudier comment ceux-ci peuvent être influencés de manière spécifique et thérapeutique.
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