Des marqueurs métaboliques devraient permettre de détecter plus tôt le risque de cancer colorectal
Des chercheurs étudient les modifications précoces, peut-être encore réversibles, de la muqueuse intestinale
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Détecter plus tôt le cancer colorectal et, si possible, le prévenir : tel est l’objectif du nouveau projet collaboratif NAD-MAGIC. Le cancer colorectal se développe généralement sur plusieurs années, bien avant qu’une tumeur ne devienne visible. On ne comprend encore que très mal comment les processus inflammatoires chroniques et le vieillissement modifient les tissus de manière à favoriser l’apparition de lésions précancéreuses. C’est pourquoi NAD-MAGIC cherche à identifier les modifications métaboliques précoces de la muqueuse intestinale qui pourraient précéder l’apparition d’un cancer.
Le ministère fédéral de la Recherche, de la Technologie et de l’Espace (BMFTR) finance ce projet à hauteur de 1 949 784 euros sur une période de 36 mois. Le projet NAD-MAGIC est coordonné par le Centre hospitalier universitaire du Schleswig-Holstein (UKSH), campus de Kiel.
Le projet se concentre sur la molécule métabolique vitale NAD⁺, ou nicotinamide-adénine-dinucléotide. Les cellules en ont besoin, entre autres, pour leur approvisionnement en énergie et la réparation des dommages causés au génome. L’hypothèse centrale du consortium de recherche est la suivante : les processus inflammatoires chroniques, qui pourraient notamment survenir dans le cadre du vieillissement, perturberaient à long terme le métabolisme du NAD⁺. De ce fait, les cellules de la muqueuse intestinale perdraient progressivement leur capacité à réparer de manière fiable les dommages causés à leur ADN. Avant même l’apparition d’un cancer, des états métaboliques mesurables pourraient se développer, rendant les cellules particulièrement vulnérables et favorisant la survenue ultérieure d’une tumeur.
« Nous souhaitons nous concentrer sur la période durant laquelle aucune tumeur n’est encore présente, mais où une évolution dangereuse pourrait déjà se profiler au sein des cellules », explique le professeur Konrad Aden, coordinateur de NAD-MAGIC, médecin-chef au service de médecine interne I de l’UKSH et responsable d’un groupe de travail à l’Institut de biologie moléculaire clinique de l’UKSH et de l’université Christian-Albrechts de Kiel. « Si nous parvenons à détecter ces états métaboliques précoces, à en comprendre les causes et à les influencer de manière ciblée, cela ouvrira à long terme la possibilité non seulement de diagnostiquer plus tôt le cancer colorectal, mais aussi, dans la mesure du possible, de prévenir son apparition. »
Un nouvel éclairage sur l’apparition du cancer
NAD-MAGIC s’inscrit dans un changement de paradigme : alors que, jusqu’à présent, les mutations génétiques étaient principalement considérées comme le point de départ de l’apparition du cancer, le projet examine pour la première fois de manière systématique si des modifications du métabolisme cellulaire surviennent déjà auparavant. L’attention se porte ainsi non plus sur le traitement des tumeurs existantes, mais sur les stades précoces de la maladie, qui sont peut-être encore réversibles.
La métabolomique, c’est-à-dire l’analyse exhaustive des petites molécules métaboliques, joue ici un rôle clé. À l’aide de la spectrométrie de masse à haute résolution, les équipes de recherche de Kiel étudient le métabolisme du NAD⁺ dans la muqueuse intestinale. Il est ainsi possible d’établir des cartes métaboliques spatiales au niveau moléculaire. Celles-ci ont pour but de montrer où, dans le tissu, des modifications notables commencent à apparaître et quelles cellules sont touchées.
Ces cartes sont associées à des analyses de cellules individuelles et du génome, ainsi qu’à des modèles mathématiques. L’UKSH, l’université Christian-Albrechts de Kiel et le pôle d’excellence « Precision Medicine in Chronic Inflammation » (PMI) apportent leurs compétences dans la recherche sur les maladies inflammatoires chroniques et la médecine de précision. L’objectif est d’identifier des profils métaboliques caractéristiques susceptibles d’indiquer un risque accru de cancer – si possible avant que ces modifications ne soient détectables par des examens tissulaires classiques ou cliniquement.
Participent également à ce projet la Charité – Université de médecine de Berlin, l’Institut berlinois de biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB) et l’Université technique de Munich. À Berlin, des recherches sont menées pour déterminer si les profils métaboliques découverts sont liés à des altérations précoces du génome. « Nous voulons comprendre comment les modifications du métabolisme cellulaire influencent la stabilité du génome et si elles surviennent avant la formation d’une tumeur », explique le professeur Ashley D. Sanders, responsable d’un groupe de recherche au MDC-BIMSB et professeure en instabilité génomique et mosaïcisme somatique à la Charité. « Pour cela, nous combinons des analyses génomiques de cellules individuelles avec des mesures métaboliques et recherchons des signes précoces indiquant que des cellules évoluent vers un état précancéreux. »
Influencer de manière ciblée les stades précoces
Au TranslaTUM, l’institut central de recherche translationnelle sur le cancer de l’Université technique de Munich, des modèles précliniques permettent de vérifier s’il est possible d’influencer ces modifications métaboliques. L’objectif est de déterminer si le rétablissement de la disponibilité en NAD⁺ peut limiter les développements précoces favorisant le cancer. « La question cruciale est de savoir s’il existe une fenêtre temporelle pendant laquelle cette évolution dangereuse peut encore être inversée », explique le Dr Markus Tschurtschenthaler du TranslaTUM. « Nos modèles doivent montrer quelles approches préventives sont en principe envisageables à cet effet. »
À long terme, ces résultats devraient déboucher sur la mise au point de biomarqueurs permettant d’identifier plus tôt les personnes présentant un risque accru de cancer colorectal et de les suivre de manière plus ciblée. Toutefois, des recherches supplémentaires et des essais cliniques sont nécessaires avant une éventuelle application clinique. À l’heure actuelle, ce projet ne permet pas de formuler des recommandations concernant la prise de précurseurs du NAD⁺ ou d’autres compléments alimentaires agissant sur le métabolisme.
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