Empêcher les protéines cancéreuses de se former avant même qu'elles n'apparaissent ?
Une « gomme moléculaire » récemment mise au point détruit le code génétique de la protéine cancéreuse NRAS et provoque des changements surprenants au sein des cellules cancéreuses
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Bon nombre des formes de cancer les plus mortelles sont causées par une mutation pathologique de la protéine RAS. Pourtant, à ce jour, aucun traitement efficace contre cette protéine cancéreuse n’a été découvert. Une nouvelle approche de recherche vise à empêcher la formation de la protéine en détruisant son plan de construction : l'ARNm. S'appuyant sur cette stratégie, le groupe de recherche dirigé par Peng Wu à l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire a désormais mis au point un nouveau type de « gomme moléculaire » ciblant l'ARNm de la protéine cancéreuse NRAS.
La protéine RAS est pathologiquement altérée dans un large éventail de cancers : elle est responsable d’environ 40 % des cas de cancer colorectal et de plus de 90 % des cas de cancer du pancréas, le plus mortel de tous les cancers. Un nouveau médicament ciblant RAS changerait véritablement la donne en matière de traitement du cancer. Cependant, la protéine RAS a longtemps été considérée comme « indrugable », car il est très difficile de la cibler à l'aide des approches pharmaceutiques courantes. Et bien que le premier médicament ciblant la protéine RAS pour le traitement du cancer du poumon ait été approuvé en 2021, le développement de nouveaux médicaments reste complexe et coûteux. De nouvelles stratégies alternatives pourraient apporter une solution à ce problème.
L'ARN du cancer dans le collimateur
Une équipe de recherche américaine, en collaboration avec des chercheurs du MPI à Dortmund, a récemment mis au point une approche alternative prometteuse pour le traitement du cancer.
Le concept est ingénieux : au lieu de neutraliser la protéine cancéreuse elle-même, on en bloque la production. Pour ce faire, on utilise une molécule chimérique spécialement conçue (RIBOTAC), qui se lie à l’ARN pathogène à une extrémité et possède un « crochet » chimique à l’autre. Ce crochet capture les enzymes dégradant l'ARN, qui décomposent l'ARN lié et empêchent ainsi la production de la protéine.
Des résultats inattendus
Sur la base de ce nouveau concept, l’équipe de Peng Wu a désormais mis au point un nouveau RIBOTAC ciblant l’ARNm de la protéine cancéreuse NRAS. Bien qu’il ait été démontré que le RIBOTAC dégrade l’ARNm, les chercheurs n’ont pu détecter aucune différence significative dans la quantité totale de la protéine. Ils soupçonnent que seule une sous-forme de NRAS, présente en petites quantités, a été éliminée. Mais c'est précisément là que réside la surprise : malgré l'impact minime sur la quantité totale de protéine, les cellules cancéreuses traitées ont radicalement changé d'aspect.
Un dogme fondamental de la recherche pharmaceutique remis en question
« Les molécules ont laissé une empreinte biologique qui ne correspond à aucune classe connue de substances actives », explique Peng Wu. « Cela suggère que nous ciblons des voies de signalisation ou des mécanismes entièrement nouveaux. » Avec leurs découvertes, les chercheurs remettent en cause un dogme fondamental de la recherche pharmaceutique : jusqu’à présent, on supposait qu’un effet thérapeutique ne pouvait être obtenu que si une proportion significative de l’ARN ou de la protéine cible était affectée (par exemple par inhibition, activation ou dégradation). Dans cette étude, cependant, la suppression d’une infime fraction d’ARN (<1 %) a entraîné des changements cellulaires importants.
À l’avenir, l’équipe prévoit de décrypter les mécanismes influencés par le RIBOTAC et souhaite étudier comment cette influence affecte les cellules cancéreuses. Parallèlement, la chimie et la stratégie de liaison doivent être optimisées davantage afin de produire des « effaceurs moléculaires » de nouvelle génération améliorés.
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