La « boîte noire » des horloges épigénétiques
On ne comprenait pas encore très bien pourquoi les horloges épigénétiques permettent de prédire l'âge
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Les horloges épigénétiques constituent des outils importants dans la recherche moderne sur le vieillissement. Elles s’appuient généralement sur des profils caractéristiques de méthylation de l’ADN au sein du génome pour prédire avec précision l’âge d’une personne et tirer des conclusions sur ses processus de vieillissement biologique. Cependant, les raisons pour lesquelles cette méthode fonctionne si bien et les mécanismes biologiques qui la sous-tendent restent encore à élucider. Des chercheurs de l’Institut Leibniz sur le vieillissement (FLI) ont étudié les fondements des horloges épigénétiques établies et développé un nouveau modèle : l’horloge TFMethyl, qui allie précision prédictive et meilleure interprétabilité biologique. Cette étude apporte un nouvel éclairage sur les processus moléculaires du vieillissement et ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche sur les maladies liées à l’âge
Iéna. L’âge biologique d’une personne ne correspond pas toujours à son âge chronologique, car le mode de vie, les facteurs environnementaux ou les maladies peuvent accélérer, voire ralentir, le processus de vieillissement. Afin de rendre ces différences mesurables, on utilise depuis plusieurs années à l’échelle mondiale ce que l’on appelle des « horloges épigénétiques ». Beaucoup d’entre elles s’appuient sur les modifications de la méthylation de l’ADN liées à l’âge — des marques chimiques sur l’ADN qui peuvent influencer la régulation des gènes.
Aujourd’hui, les horloges épigénétiques comptent parmi les biomarqueurs les plus importants de la recherche sur le vieillissement. Elles sont utilisées pour étudier les processus de vieillissement, mieux comprendre les maladies liées à l’âge et évaluer l’efficacité d’interventions anti-vieillissement potentielles. Cependant, malgré leur grande précision, la question cruciale de savoir quels processus biologiques ces horloges reflètent est restée sans réponse jusqu’à présent.
Un aperçu des rouages des horloges épigénétiques
Pour combler cette lacune, des chercheurs de l’Institut Leibniz sur le vieillissement — Institut Fritz Lipmann (FLI) de Iéna, en collaboration avec des partenaires internationaux de l’Université hébraïque de Jérusalem, de l’Université d’Édimbourg et de l’Université Queen Mary de Londres, ont étudié de manière systématique les sites de méthylation de l’ADN des horloges épigénétiques reconnues ainsi que leur fonction régulatrice. L’accent a été mis sur les sites de liaison des facteurs de transcription qui activent ou désactivent les gènes, contrôlant ainsi les processus centraux de la régulation génétique. Les résultats de cette étude viennent d’être publiés dans la revue *Nucleic Acids Research*.
« Les horloges épigénétiques fournissent des prédictions d’âge chronologique d’une précision impressionnante. Néanmoins, on en sait étonnamment peu sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent ces prédictions », explique Tushar Patel, premier auteur de l’étude. L’analyse systématique des sites de méthylation de l’ADN utilisés par la plupart des modèles d’horloge a révélé que de nombreux sites de méthylation ne se situent pas au sein des sites de liaison des facteurs de transcription vérifiés expérimentalement.
« Nous nous sommes donc demandé si les horloges biologiques pouvaient être améliorées en les construisant à partir de régions du génome qui influencent directement l’expression génique », ajoute Steve Hoffmann, co-auteur correspondant de l’étude.
Grâce à cette approche, les chercheurs ont identifié un groupe plus restreint de sites de méthylation de l’ADN régulateurs, fortement enrichis dans les processus de vieillissement. Il s’agit notamment de voies de signalisation impliquées dans la production d’interleukine-1β et le métabolisme des acides gras. Cela met en évidence des voies de signalisation moléculaires susceptibles de contribuer directement au vieillissement biologique.
« Notre modèle est l’un des plus précis développés à ce jour. Plus important encore, contrairement à d’autres horloges épigénétiques, il fournit des indices sur les mécanismes biologiques susceptibles d’influencer directement la façon dont nous vieillissons », souligne Alena van Bömmel, dernière co-auteure correspondante de l’étude, qui a récemment été nommée à la chaire de neuroépigénétique et de science des données à l’université Ludwig-Maximilians de Munich.
Une nouvelle horloge épigénétique alliant précision et interprétabilité
Sur la base de ces résultats, l’équipe a mis au point une nouvelle horloge épigénétique, la TFMethyl Clock. Contrairement aux modèles conventionnels, cette horloge prend spécifiquement en compte les sites de méthylation de l’ADN qui sont à la fois dépendants de l’âge et situés au sein des sites de liaison des facteurs de transcription. Cette approche a été complétée par de nouvelles méthodes de traitement des données permettant de regrouper les profils de méthylation biologiquement similaires. Dans l’ensemble, ces stratégies ont permis de réduire les facteurs de confusion et d’améliorer encore les performances prédictives ainsi que la robustesse du modèle.
La nouvelle horloge a atteint une précision prédictive comparable à celle des modèles établis et, dans certains cas, les a même surpassés. Parallèlement, elle offre un aperçu nettement plus approfondi des processus biologiques sous-jacents aux signatures du vieillissement et des réseaux moléculaires auxquels elles sont liées. Par exemple, les chercheurs ont mis en évidence l’implication de voies de signalisation associées, entre autres, à la production de l’interleukine-1β, un médiateur inflammatoire, et au métabolisme des acides gras. De plus, environ les trois quarts des gènes cibles identifiés par le modèle présentaient des modifications de l’activité génique liées à l’âge, ce qui indique que les marqueurs sélectionnés reflètent bel et bien des processus de vieillissement fonctionnellement pertinents.
Des biomarqueurs aux outils de la recherche sur le vieillissement
Cette étude fournit ainsi non seulement une méthode améliorée de détermination de l’âge, mais ouvre également de nouvelles perspectives pour l’étude systématique des mécanismes biologiques du vieillissement. À long terme, des horloges épigénétiques plus facilement interprétables sur le plan biologique pourraient aider à identifier plus précisément les causes moléculaires des changements liés à l’âge et orienter le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement des maladies liées au vieillissement.
« À l’avenir, les horloges épigénétiques pourraient être bien plus que de simples biomarqueurs précis. Elles peuvent nous aider à comprendre quels réseaux de régulation sont impliqués dans le processus de vieillissement — et ainsi ouvrir de nouvelles voies pour la recherche sur le vieillissement », ont déclaré les chercheurs.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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