La caja negra de los relojes epigenéticos
Hasta ahora no estaba claro por qué los relojes epigenéticos predicen la edad
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Los relojes epigenéticos son herramientas importantes en la investigación moderna sobre el envejecimiento. Por lo general, utilizan patrones característicos de metilación del ADN en el genoma para predecir con precisión la edad de una persona y extraer conclusiones sobre sus procesos de envejecimiento biológico. Sin embargo, aún no está claro por qué esto funciona tan bien ni qué mecanismos biológicos hay detrás. Investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento (FLI) han estudiado los fundamentos de los relojes epigenéticos establecidos y han desarrollado un nuevo modelo: el reloj TFMethyl, que combina la precisión predictiva con una mejor interpretabilidad biológica. El estudio aporta nuevos conocimientos sobre los procesos moleculares del envejecimiento y abre nuevas posibilidades para la investigación de enfermedades relacionadas con la edad
Jena. La edad biológica de una persona no siempre se corresponde con su edad cronológica, ya que el estilo de vida, los factores ambientales o las enfermedades pueden acelerar o incluso ralentizar el proceso de envejecimiento. Para poder medir estas diferencias, desde hace varios años se utilizan en todo el mundo los denominados «relojes epigenéticos». Muchos de ellos se basan en los cambios relacionados con la edad en la metilación del ADN —marcas químicas en el ADN que pueden influir en la regulación de los genes—.
Hoy en día, los relojes epigenéticos se encuentran entre los biomarcadores más importantes de la investigación sobre el envejecimiento. Se utilizan para investigar los procesos de envejecimiento, comprender mejor las enfermedades relacionadas con la edad y evaluar la eficacia de posibles intervenciones antienvejecimiento. Sin embargo, a pesar de su alta precisión, la cuestión crucial de qué procesos biológicos reflejan estos relojes ha permanecido sin respuesta hasta ahora.
Una mirada al interior de la «caja negra» de los relojes epigenéticos
Para colmar esta laguna de conocimiento, investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento — Instituto Fritz Lipmann (FLI) de Jena, junto con socios internacionales de la Universidad Hebrea de Jerusalén, la Universidad de Edimburgo y la Universidad Queen Mary de Londres, investigaron sistemáticamente los sitios de metilación del ADN de los relojes epigenéticos establecidos y su función reguladora. La atención se centró en los sitios de unión de los factores de transcripción que activan o desactivan los genes, controlando así procesos centrales de la regulación génica. Los resultados del estudio se han publicado ahora en la revista *Nucleic Acids Research*.
«Los relojes epigenéticos han proporcionado predicciones de la edad cronológica con una precisión impresionante. Sin embargo, se sabe sorprendentemente poco sobre los mecanismos biológicos que subyacen a estas predicciones», explica Tushar Patel, primer autor del estudio. El análisis sistemático de los sitios de metilación del ADN utilizados por la mayoría de los modelos de reloj reveló que muchos de ellos no se encuentran dentro de los sitios de unión de los factores de transcripción verificados experimentalmente.
«Por lo tanto, nos preguntamos si los relojes biológicos podrían mejorarse construyéndolos a partir de regiones del genoma que influyen directamente en la expresión génica», añade Steve Hoffmann, coautor correspondiente del estudio.
Con este enfoque, los investigadores identificaron un grupo más reducido de sitios reguladores de metilación del ADN que están estrechamente relacionados con los procesos de envejecimiento. Entre ellos se incluyen, entre otros, las vías de señalización implicadas en la producción de interleucina-1β y el metabolismo de los ácidos grasos. Esto apunta a vías de señalización moleculares que podrían contribuir directamente al envejecimiento biológico.
«Nuestro modelo es uno de los más precisos desarrollados hasta la fecha. Y lo que es más importante, a diferencia de otros relojes epigenéticos, ofrece pistas sobre los mecanismos biológicos que podrían determinar directamente cómo envejecemos», destaca Alena van Bömmel, última autora corresponsal del estudio, que recientemente ha sido nombrada catedrática de Neuroepigenética y Ciencia de Datos en la Universidad Ludwig-Maximilians de Múnich.
El nuevo reloj epigenético combina precisión e interpretabilidad
Basándose en estos hallazgos, el equipo desarrolló un nuevo reloj epigenético, el TFMethyl Clock. A diferencia de los modelos convencionales, este reloj tiene en cuenta específicamente los sitios de metilación del ADN que dependen de la edad y que se encuentran dentro de los sitios de unión de los factores de transcripción. El enfoque se complementó con nuevos métodos de procesamiento de datos que agrupan patrones de metilación biológicamente similares. En general, estas estrategias redujeron los factores de confusión y mejoraron aún más el rendimiento predictivo y la robustez.
El nuevo reloj alcanzó una precisión predictiva comparable a la de los modelos establecidos y, en algunos casos, los superó. Al mismo tiempo, proporciona una comprensión significativamente más profunda de los procesos biológicos subyacentes a las firmas del envejecimiento y de las redes moleculares a las que están conectadas. Por ejemplo, los investigadores encontraron pruebas de la participación de vías de señalización asociadas, entre otras cosas, a la producción del mediador inflamatorio interleucina-1β y al metabolismo de los ácidos grasos. Además, alrededor de tres cuartas partes de los genes diana identificados por el modelo mostraron cambios en la actividad génica dependientes de la edad, lo que indica que los marcadores seleccionados reflejan efectivamente procesos de envejecimiento funcionalmente relevantes.
De los biomarcadores a las herramientas para la investigación sobre el envejecimiento
Así pues, el estudio no solo ofrece un método mejorado para la determinación de la edad, sino que también abre nuevas posibilidades para investigar de forma sistemática los mecanismos biológicos del envejecimiento. A largo plazo, unos relojes epigenéticos más interpretables desde el punto de vista biológico podrían ayudar a identificar con mayor precisión las causas moleculares de los cambios relacionados con la edad y servir de base para el desarrollo de nuevos enfoques para la prevención y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad.
«En el futuro, los relojes epigenéticos podrían ser mucho más que simples biomarcadores precisos. Pueden ayudarnos a comprender qué redes reguladoras intervienen en el proceso de envejecimiento y, por lo tanto, abrir nuevas vías para la investigación sobre el envejecimiento», afirmaron los investigadores.
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