A caixa negra dos relógios epigenéticos
Até agora, não se sabia ao certo por que razão os relógios epigenéticos prevêem a idade
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Os relógios epigenéticos são ferramentas importantes na investigação moderna sobre o envelhecimento. Normalmente, utilizam padrões característicos de metilação do ADN no genoma para prever com precisão a idade de uma pessoa e tirar conclusões sobre os processos de envelhecimento biológico do indivíduo. No entanto, ainda não é claro por que razão isto funciona tão bem nem quais são os mecanismos biológicos subjacentes. Investigadores do Instituto Leibniz sobre o Envelhecimento (FLI) investigaram os fundamentos dos relógios epigenéticos estabelecidos e desenvolveram um novo modelo: o relógio TFMethyl, que combina precisão preditiva com uma melhor interpretabilidade biológica. O estudo fornece novos insights sobre os processos moleculares de envelhecimento e abre novas possibilidades para a investigação de doenças relacionadas com a idade
Jena. A idade biológica de uma pessoa nem sempre corresponde à sua idade cronológica, uma vez que o estilo de vida, os fatores ambientais ou as doenças podem acelerar ou mesmo retardar o processo de envelhecimento. Para tornar estas diferenças mensuráveis, os chamados relógios epigenéticos têm vindo a ser utilizados em todo o mundo há vários anos. Muitos deles baseiam-se em alterações relacionadas com a idade na metilação do ADN — marcas químicas no ADN que podem influenciar a forma como os genes são regulados.
Atualmente, os relógios epigenéticos contam-se entre os biomarcadores mais importantes na investigação sobre o envelhecimento. São utilizados para investigar os processos de envelhecimento, compreender melhor as doenças relacionadas com a idade e avaliar a eficácia de potenciais intervenções antienvelhecimento. No entanto, apesar da sua elevada precisão, a questão crucial de saber quais os processos biológicos que estes relógios refletem permaneceu sem resposta até agora.
Um olhar para o interior da «caixa preta» dos relógios epigenéticos
Para colmatar esta lacuna de conhecimento, investigadores do Instituto Leibniz sobre o Envelhecimento — Instituto Fritz Lipmann (FLI), em Jena, em colaboração com parceiros internacionais da Universidade Hebraica de Jerusalém, da Universidade de Edimburgo e da Universidade Queen Mary de Londres, investigaram sistematicamente os locais de metilação do ADN de relógios epigenéticos estabelecidos e a sua função reguladora. O foco centrou-se nos locais de ligação dos fatores de transcrição que ativam ou desativam genes, controlando assim processos centrais da regulação genética. Os resultados do estudo foram agora publicados na revista «Nucleic Acids Research».
«Os relógios epigenéticos têm vindo a fornecer previsões da idade cronológica com uma precisão impressionante. No entanto, sabe-se surpreendentemente pouco sobre os mecanismos biológicos subjacentes a estas previsões», explica Tushar Patel, primeiro autor do estudo. A análise sistemática dos locais de metilação do ADN utilizados pela maioria dos modelos de relógio revelou que muitos locais de metilação não se encontram dentro dos locais de ligação dos fatores de transcrição verificados experimentalmente.
«Por isso, questionámo-nos se os relógios biológicos poderiam ser melhorados, construindo-os a partir de regiões do genoma que influenciam diretamente a expressão genética», acrescenta Steve Hoffmann, coautor correspondente do estudo.
Com esta abordagem, os investigadores identificaram um grupo mais restrito de sítios reguladores de metilação do ADN que estão fortemente associados aos processos de envelhecimento. Estes incluem, entre outros, vias de sinalização envolvidas na produção de interleucina-1β e no metabolismo dos ácidos gordos. Isto aponta para vias de sinalização molecular que podem contribuir diretamente para o envelhecimento biológico.
«O nosso modelo é um dos mais precisos desenvolvidos até agora. Mais importante ainda, ao contrário de outros relógios epigenéticos, oferece pistas sobre os mecanismos biológicos que podem moldar diretamente a forma como envelhecemos», salienta Alena van Bömmel, a última coautora correspondente do estudo, que foi recentemente nomeada para o cargo de professora de Neuroepigenética e Ciência de Dados na Universidade Ludwig-Maximilians de Munique.
Novo relógio epigenético combina precisão e interpretabilidade
Com base nestas descobertas, a equipa desenvolveu um novo relógio epigenético, o TFMethyl Clock. Ao contrário dos modelos convencionais, este relógio tem especificamente em conta os locais de metilação do ADN que são dependentes da idade e que se situam dentro de locais de ligação de fatores de transcrição. A abordagem foi complementada com novos métodos de processamento de dados que agrupam padrões de metilação biologicamente semelhantes. No geral, estas estratégias reduziram os fatores de confusão e melhoraram ainda mais o desempenho preditivo e a robustez.
O novo relógio alcançou uma precisão preditiva comparável à dos modelos estabelecidos e, em alguns casos, superou-os. Ao mesmo tempo, proporciona uma compreensão significativamente mais profunda dos processos biológicos subjacentes às assinaturas do envelhecimento e das redes moleculares às quais estas estão ligadas. Por exemplo, os investigadores encontraram evidências do envolvimento de vias de sinalização associadas, entre outras coisas, à produção do mediador inflamatório interleucina-1β e ao metabolismo dos ácidos gordos. Além disso, cerca de três quartos dos genes-alvo identificados pelo modelo apresentaram alterações na atividade genética dependentes da idade — uma indicação de que os marcadores selecionados refletem, de facto, processos de envelhecimento funcionalmente relevantes.
Dos biomarcadores às ferramentas na investigação sobre o envelhecimento
O estudo proporciona, assim, não só um método melhorado para a determinação da idade, mas também abre novas possibilidades para a investigação sistemática dos mecanismos biológicos do envelhecimento. A longo prazo, relógios epigenéticos mais interpretáveis do ponto de vista biológico poderão ajudar a identificar com maior precisão as causas moleculares das alterações relacionadas com a idade e orientar o desenvolvimento de novas abordagens para a prevenção e o tratamento de doenças relacionadas com a idade.
«No futuro, os relógios epigenéticos poderão ser muito mais do que meros biomarcadores precisos. Podem ajudar-nos a compreender quais as redes reguladoras envolvidas no processo de envelhecimento — e, assim, abrir novos caminhos para a investigação sobre o envelhecimento», afirmaram os investigadores.
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