La scatola nera degli orologi epigenetici
Finora non era chiaro il motivo per cui gli orologi epigenetici consentano di prevedere l'età
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Gli orologi epigenetici sono strumenti importanti nella moderna ricerca sull’invecchiamento. In genere, si avvalgono di modelli caratteristici di metilazione del DNA nel genoma per prevedere con precisione l’età di una persona e trarre conclusioni sui processi di invecchiamento biologico dell’individuo. Tuttavia, non è ancora chiaro perché funzionino così bene e quali meccanismi biologici ne siano alla base. I ricercatori del Leibniz Institute on Aging (FLI) hanno studiato le basi degli orologi epigenetici consolidati e hanno sviluppato un nuovo modello: l’orologio TFMethyl, che combina l’accuratezza predittiva con una migliore interpretabilità biologica. Lo studio fornisce nuove intuizioni sui processi molecolari dell’invecchiamento e apre nuove possibilità per la ricerca sulle malattie legate all’età
Jena. L’età biologica di una persona non corrisponde sempre alla sua età cronologica, poiché lo stile di vita, i fattori ambientali o le malattie possono accelerare o addirittura rallentare il processo di invecchiamento. Per rendere misurabili queste differenze, da diversi anni in tutto il mondo vengono utilizzati i cosiddetti orologi epigenetici. Molti di essi si basano sui cambiamenti legati all’età nella metilazione del DNA — segni chimici sul DNA che possono influenzare la regolazione genica.
Oggi, gli orologi epigenetici sono tra i biomarcatori più importanti nella ricerca sull’invecchiamento. Vengono utilizzati per studiare i processi di invecchiamento, comprendere meglio le malattie legate all’età e valutare l’efficacia di potenziali interventi anti-invecchiamento. Tuttavia, nonostante la loro elevata accuratezza, la domanda cruciale su quali processi biologici questi orologi riflettano è rimasta senza risposta fino ad ora.
Uno sguardo all’interno della «scatola nera» degli orologi epigenetici
Per colmare questa lacuna conoscitiva, i ricercatori del Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI) di Jena, insieme a partner internazionali dell’Università Ebraica di Gerusalemme, dell’Università di Edimburgo e della Queen Mary University di Londra, hanno studiato sistematicamente i siti di metilazione del DNA di orologi epigenetici consolidati e la loro funzione regolatoria. L’attenzione si è concentrata sui siti di legame dei fattori di trascrizione che attivano o disattivano i geni, controllando così i processi centrali della regolazione genica. I risultati dello studio sono stati ora pubblicati sulla rivista *Nucleic Acids Research*.
«Gli orologi epigenetici hanno fornito previsioni sull’età cronologica di una precisione impressionante. Ciononostante, si sa sorprendentemente poco sui meccanismi biologici alla base di tali previsioni», spiega Tushar Patel, primo autore dello studio. L’analisi sistematica dei siti di metilazione del DNA utilizzati dalla maggior parte dei modelli di orologio ha rivelato che molti siti di metilazione non si trovano all’interno dei siti di legame dei fattori di trascrizione verificati sperimentalmente.
«Ci siamo quindi chiesti se fosse possibile migliorare gli orologi biologici costruendoli a partire da regioni del genoma che influenzano direttamente l’espressione genica», aggiunge Steve Hoffmann, coautore corrispondente dello studio.
Con questo approccio, i ricercatori hanno identificato un gruppo più ristretto di siti di metilazione del DNA regolatori che sono fortemente arricchiti nei processi di invecchiamento. Tra questi figurano, tra l’altro, le vie di segnalazione coinvolte nella produzione di interleuchina-1β e nel metabolismo degli acidi grassi. Ciò indica vie di segnalazione molecolari che potrebbero contribuire direttamente all’invecchiamento biologico.
«Il nostro modello è uno dei più accurati sviluppati finora. Ancora più importante, a differenza di altri orologi epigenetici, offre indizi sui meccanismi biologici che potrebbero influenzare direttamente il modo in cui invecchiamo», sottolinea Alena van Bömmel, ultima coautrice corrispondente dello studio, recentemente nominata titolare della cattedra di Neuroepigenetica e Scienza dei dati presso l’Università Ludwig-Maximilians di Monaco di Baviera.
Il nuovo orologio epigenetico combina accuratezza e interpretabilità
Sulla base di questi risultati, il team ha sviluppato un nuovo orologio epigenetico, il TFMethyl Clock. A differenza dei modelli convenzionali, questo orologio prende in considerazione specificamente i siti di metilazione del DNA che sono sia dipendenti dall’età sia situati all’interno dei siti di legame dei fattori di trascrizione. L’approccio è stato integrato con nuovi metodi di elaborazione dei dati che raggruppano i modelli di metilazione biologicamente simili. Nel complesso, queste strategie hanno ridotto i fattori di confondimento e migliorato ulteriormente le prestazioni predittive e la robustezza.
Il nuovo orologio ha raggiunto un’accuratezza predittiva paragonabile a quella dei modelli consolidati e, in alcuni casi, li ha superati. Allo stesso tempo, fornisce approfondimenti significativamente più dettagliati sui processi biologici alla base dei segni dell’invecchiamento e sulle reti molecolari a cui sono collegati. Ad esempio, i ricercatori hanno trovato prove del coinvolgimento di vie di segnalazione associate, tra l’altro, alla produzione del mediatore infiammatorio interleuchina-1β e al metabolismo degli acidi grassi. Inoltre, circa tre quarti dei geni bersaglio identificati dal modello hanno mostrato cambiamenti nell’attività genica dipendenti dall’età — un’indicazione del fatto che i marcatori selezionati riflettono effettivamente processi di invecchiamento funzionalmente rilevanti.
Dai biomarcatori agli strumenti per la ricerca sull’invecchiamento
Lo studio non solo fornisce quindi un metodo migliorato per la determinazione dell’età, ma apre anche nuove possibilità per lo studio sistematico dei meccanismi biologici dell’invecchiamento. A lungo termine, orologi epigenetici più interpretabili dal punto di vista biologico potrebbero aiutare a identificare con maggiore precisione le cause molecolari dei cambiamenti legati all’età e fornire indicazioni per lo sviluppo di nuovi approcci alla prevenzione e al trattamento delle malattie legate all’età.
«In futuro, gli orologi epigenetici potrebbero essere molto più che semplici biomarcatori precisi. Possono aiutarci a comprendere quali reti regolatorie siano coinvolte nel processo di invecchiamento — e quindi fornire nuove vie per la ricerca sull’invecchiamento», hanno affermato i ricercatori.
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