Impedir as proteínas cancerígenas antes mesmo de se formarem?
Um «apagador molecular» recentemente desenvolvido destrói o código genético da proteína cancerígena NRAS e desencadeia alterações surpreendentes nas células cancerígenas
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Muitas das formas mais mortais de cancro são causadas por uma mutação patológica na proteína RAS. No entanto, até à data, ainda não foi encontrado nenhum tratamento eficaz para esta proteína cancerígena. Uma nova abordagem de investigação visa impedir a formação da proteína desde o início, destruindo o seu modelo – o ARNm. Com base nesta estratégia, o grupo de investigação liderado por Peng Wu, no Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular, desenvolveu agora um novo tipo de «apagador molecular» que tem como alvo o ARNm da proteína cancerígena NRAS.
A proteína RAS apresenta alterações patológicas numa vasta gama de cancros: é responsável por cerca de 40% dos casos de cancro colorretal e por mais de 90% dos casos de cancro do pâncreas, o mais mortal de todos os cancros. Um novo medicamento que atue sobre a RAS representaria uma verdadeira revolução na terapia do cancro. No entanto, a RAS foi durante muito tempo considerada «indisponível para tratamento farmacológico», porque é muito difícil atingi-la utilizando abordagens farmacêuticas comuns. E embora o primeiro medicamento contra a RAS para o tratamento do cancro do pulmão tenha sido aprovado em 2021, o desenvolvimento de novos medicamentos continua a ser complexo e dispendioso. Novas estratégias alternativas poderão proporcionar uma solução para esta situação.
O RNA do cancro na mira
Uma equipa de investigação americana, em colaboração com investigadores do MPI em Dortmund, desenvolveu recentemente uma abordagem alternativa promissora para a terapia do cancro.
O conceito subjacente é engenhoso: em vez de desativar a própria proteína cancerígena, a sua produção é interrompida. Isto é conseguido através de uma molécula quimérica especialmente concebida (RIBOTAC), que se liga ao RNA patogénico numa extremidade e possui um «gancho» químico na outra. Este gancho captura enzimas degradadoras de RNA, que decompõem o RNA ligado e, assim, impedem a produção da proteína.
Resultados inesperados
Com base neste novo conceito, a equipa de Peng Wu desenvolveu agora um novo RIBOTAC que tem como alvo o ARNm da proteína cancerígena NRAS. Embora se tenha demonstrado que o RIBOTAC degrada o ARNm, os investigadores não conseguiram detetar qualquer diferença significativa na quantidade total da proteína. Suspeitam que apenas uma subforma da NRAS, presente em pequenas quantidades, tenha sido eliminada. Mas foi precisamente aqui que surgiu a surpresa: apesar do impacto mínimo na quantidade total de proteína, as células cancerígenas tratadas alteraram drasticamente a sua aparência.
Dogma fundamental da investigação farmacológica posto em causa
«As moléculas deixaram uma impressão biológica que não corresponde a nenhuma classe conhecida de substâncias ativas», explica Peng Wu. «Isto sugere que estamos a visar vias ou mecanismos de sinalização totalmente novos.» Com as suas descobertas, os investigadores estão a desafiar um dogma fundamental da investigação farmacológica: até agora, partia-se do princípio de que um efeito terapêutico só poderia ser alcançado se uma proporção significativa do ARN ou da proteína alvo fosse afetada (por exemplo, inibição, ativação ou degradação). Neste estudo, no entanto, a remoção de apenas uma fração minúscula de ARN (<1%) resultou em alterações celulares extensas.
No futuro, a equipa planeia decifrar os mecanismos influenciados pelo RIBOTAC e pretende investigar como essa influência afeta as células cancerígenas. Ao mesmo tempo, a química e a estratégia de ligação serão otimizadas para produzir «apagadores moleculares» de próxima geração melhorados
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