Comment les cellules cancéreuses perdent leur ADN le plus dangereux
Les fragments d'ADN en forme d'anneau porteurs d'oncogènes perdent leur effet lorsque les cellules les enferment dans des micronoyaux
Annonces
Les tumeurs agressives contiennent souvent de grandes quantités d’ADN extrachromosomique. L’élimination de cet ADN des noyaux des cellules cancéreuses pourrait améliorer les résultats thérapeutiques chez les patients, comme le rapporte dans « Nature Genetics » une équipe internationale dirigée par Anton Henssen, du Centre de recherche expérimentale et clinique.
Les cellules issues de tumeurs à croissance rapide et hautement métastatiques contiennent souvent de nombreux anneaux d’ADN extrachromosomique (ecDNA). Cet ADN circulaire porte fréquemment des oncogènes, c’est-à-dire des gènes favorisant le cancer. Les chercheurs cherchent depuis longtemps à identifier les points faibles de ces anneaux d’ADN afin de mettre un terme à leur activité néfaste.
Une équipe internationale dirigée par le Dr Anton Henssen, responsable du laboratoire « Instabilité génomique dans les tumeurs pédiatriques » au Centre de recherche expérimentale et clinique, une institution commune de la Charité – Universitätsmedizin Berlin et du Centre Max Delbrück, a désormais identifié une cible potentielle. Comme le rapportent les chercheurs dans « Nature Genetics », ces anneaux d’ADN perdent leur activité lorsqu’ils se retrouvent piégés à l’extérieur du noyau cellulaire, dans des micronoyaux — un processus qui se produit également naturellement dans les cellules cancéreuses. Par conséquent, des composés actifs capables de diriger l’ADN extracellulaire vers les micronoyaux pourraient contribuer au traitement de certains cancers métastatiques.
Outre M. Henssen, les auteurs principaux de l’étude sont le Dr Howard Chang et le Dr Paul Mischel de l’université de Stanford, en Californie. Depuis décembre 2024, M. Chang occupe le poste de directeur scientifique chez Amgen, l’une des principales entreprises mondiales de biotechnologie. M. Mischel dirige l’équipe eDyNAmiC au sein de l’initiative internationale « Cancer Grand Challenges », qui vise à mieux comprendre le rôle clé de l’ADN circulaire dans le cancer. La présente étude a été menée dans le cadre de ce projet.
Un « auto-stop » lors de la division cellulaire
Lorsqu’une cellule se divise, ses chromosomes sont normalement répartis de manière uniforme entre les deux cellules filles. L’ADN circulaire (ecDNA) se comporte différemment. « Ces anneaux d’ADN ne possèdent pas les structures nécessaires à un transport ordonné », explique Henssen. « Au lieu de cela, ils se fixent aux chromosomes et font en quelque sorte du stop pour rejoindre les nouvelles cellules. » Certains anneaux y parviennent, d’autres non. « Ceux qui échouent se retrouvent piégés dans des micronoyaux », précise-t-il.
Les scientifiques ont documenté depuis de nombreuses années l’existence des micronoyaux, qui sont visibles au microscope optique et que l’on trouve couramment dans les cellules cancéreuses. À l’aide d’une méthode assistée par laser mise au point avec le Dr Ana Pombo au Centre Max Delbrück, l’équipe de Henssen a séquencé le matériel génétique de micronoyaux individuels. « Nous avons découvert que les micronoyaux sont principalement remplis d’ADN extracellulaire », explique Robin Xu, membre du laboratoire de Henssen et l’un des trois premiers auteurs de l’étude. « Cela signifie que nous pouvons estimer la quantité d’ADN extracellulaire dans les cellules cancéreuses simplement en observant les micronoyaux visibles. »
Les chercheurs ont également découvert que la structure des anneaux d’ADN change une fois qu’ils se trouvent à l’intérieur des micronoyaux. « De ce fait, la cellule ne peut plus lire les gènes portés par ces anneaux ni les traduire en protéines », ajoute Lotte Brückner, qui partage la première auteure avec Robin Xu.
« Les cellules cancéreuses contenant de nombreux micronoyaux présentent donc un désavantage significatif en termes de survie, ce qui rend cette découverte importante tant pour le diagnostic que pour le pronostic du cancer. »
Empêcher les anneaux d’ADN de « faire du stop »
À partir d’une cohorte bien caractérisée de plusieurs centaines de patients atteints de neuroblastome, Henssen et ses collègues ont montré que la survie était étroitement liée à la présence de micronoyaux. « Plus nous trouvions de micronoyaux contenant de grandes quantités d’ADN circulaire dans les cellules tumorales, plus le traitement des patients était efficace », explique Henssen.
Les chercheurs étudient désormais des moyens d’empêcher les anneaux d’ADN de s’introduire dans de nouveaux noyaux lors de la division cellulaire. Leur objectif est de s’assurer que le plus grand nombre possible d’anneaux se retrouvent piégés à l’intérieur des micronoyaux, ces « prisons » cellulaires, où ils ne peuvent plus favoriser la croissance du cancer.
« Nous connaissons déjà des médicaments qui bloquent les protéines utilisées par l’ADN extracellulaire pour se fixer aux chromosomes », précise Henssen. Econic Bioscience, une entreprise fondée par M. Henssen à Londres en 2022 en collaboration avec les anciens fondateurs de CRISPR Therapeutics, le Dr Rodger Novak et Shaun Foy, recherche activement d’autres principes actifs capables de transporter les anneaux d’ADN destructeurs vers les micronoyaux aussi rapidement que possible — et de les y enfermer de manière sécurisée.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Autres actualités du département science
