Come le cellule tumorali perdono il loro DNA più pericoloso
I frammenti di DNA a forma di anello che contengono oncogeni perdono la loro efficacia quando le cellule li racchiudono nei micronuclei
Annunci
I tumori aggressivi contengono spesso grandi quantità di DNA extracromosomico. La rimozione di questo DNA dai nuclei delle cellule tumorali potrebbe migliorare gli esiti clinici dei pazienti, come riporta su “Nature Genetics” un team internazionale guidato da Anton Henssen del Centro di Ricerca Sperimentale e Clinica.
Le cellule provenienti da tumori a crescita rapida e altamente metastatici contengono spesso numerosi anelli di DNA extracromosomico (ecDNA). Questo DNA circolare è spesso portatore di oncogeni, ovvero geni che favoriscono lo sviluppo del cancro. Da tempo i ricercatori cercano di individuare i punti deboli di questi anelli di DNA nel tentativo di bloccarne l’attività dannosa.
Un team internazionale guidato dal dott. Anton Henssen, responsabile del laboratorio “Instabilità genomica nei tumori pediatrici” presso il Centro di Ricerca Sperimentale e Clinica, un’istituzione congiunta della Charité – Universitätsmedizin Berlin e del Centro Max Delbrück, ha ora identificato un potenziale bersaglio. Come riportato dai ricercatori su «Nature Genetics», gli anelli di DNA perdono la loro attività quando rimangono intrappolati al di fuori del nucleo cellulare nei micronuclei — un processo che si verifica naturalmente anche nelle cellule tumorali. Di conseguenza, i composti attivi in grado di convogliare l’ecDNA nei micronuclei potrebbero contribuire al trattamento di alcuni tumori metastatici.
Oltre a Henssen, gli autori senior dello studio sono il dott. Howard Chang e il dott. Paul Mischel della Stanford University in California. Da dicembre 2024, Chang ricopre il ruolo di Chief Scientific Officer presso Amgen, una delle principali aziende biotecnologiche a livello mondiale. Mischel guida il team eDyNAmiC nell’ambito dell’iniziativa internazionale «Cancer Grand Challenges», che mira a comprendere meglio il ruolo chiave del DNA circolare nel cancro. Il presente studio è stato condotto nell’ambito di tale progetto.
“Autostop” durante la divisione cellulare
Quando una cellula si divide, i suoi cromosomi vengono normalmente distribuiti in modo uniforme tra le due cellule figlie. L’ecDNA si comporta in modo diverso. «Questi anelli di DNA sono privi delle strutture necessarie per un trasporto ordinato», spiega Henssen. «Si attaccano invece ai cromosomi e, in sostanza, “fanno l’autostop” per entrare nelle nuove cellule». Alcuni anelli ci riescono, altri no. «Quelli meno fortunati rimangono intrappolati nei micronuclei», afferma.
Da molti anni gli scienziati hanno documentato l’esistenza dei micronuclei, visibili al microscopio ottico e comunemente presenti nelle cellule tumorali. Utilizzando un metodo assistito da laser sviluppato con la dott.ssa Ana Pombo presso il Centro Max Delbrück, il team di Henssen ha sequenziato il materiale genetico dei singoli micronuclei. «Abbiamo scoperto che i micronuclei sono costituiti principalmente da ecDNA», afferma Robin Xu, membro del laboratorio di Henssen e uno dei tre primi autori dello studio. «Ciò significa che possiamo stimare la quantità di ecDNA nelle cellule tumorali semplicemente osservando i micronuclei visibili».
I ricercatori hanno inoltre scoperto che la struttura degli anelli di DNA cambia una volta che questi si trovano all’interno dei micronuclei. «Di conseguenza, la cellula non è più in grado di leggere i geni trasportati su questi anelli né di tradurli in proteine», aggiunge Lotte Brückner, che condivide la prima autoria con Xu.
«Le cellule tumorali che contengono molti micronuclei presentano quindi un significativo svantaggio in termini di sopravvivenza, il che rende questa scoperta importante sia per la diagnosi che per la prognosi del cancro.»
Impedire agli anelli di DNA di ‘agganciarsi’
Utilizzando una coorte ben caratterizzata di diverse centinaia di pazienti affetti da neuroblastoma, Henssen e i suoi colleghi hanno dimostrato che la sopravvivenza era fortemente associata alla presenza di micronuclei. «Più micronuclei contenenti grandi quantità di DNA circolare trovavamo nelle cellule tumorali, più il trattamento dei pazienti aveva esito positivo», afferma Henssen.
I ricercatori stanno ora studiando modi per impedire agli anelli di DNA di “agganciarsi” a nuovi nuclei durante la divisione cellulare. Il loro obiettivo è garantire che il maggior numero possibile di anelli finisca intrappolato all’interno dei micronuclei, le “prigioni” cellulari, dove non possono più favorire la crescita del cancro.
«Conosciamo già farmaci che bloccano le proteine che l’ecDNA utilizza per legarsi ai cromosomi», afferma Henssen. Econic Bioscience, un’azienda fondata da Henssen a Londra nel 2022 insieme agli ex fondatori di CRISPR Therapeutics, il dottor Rodger Novak e Shaun Foy, sta attivamente cercando ulteriori principi attivi in grado di trasportare gli anelli di DNA distruttivi nei micronuclei il più rapidamente possibile — e di sigillarli lì in modo sicuro.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Altre notizie dal dipartimento scienza
