Cómo las células cancerosas pierden su ADN más peligroso
Los fragmentos de ADN en forma de anillo que contienen oncogenes pierden su efecto cuando las células los encierran en micronúcleos
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Los tumores agresivos suelen contener grandes cantidades de ADN extracromosómico. La eliminación de este ADN de los núcleos de las células cancerosas podría mejorar los resultados de los pacientes, según informa en «Nature Genetics» un equipo internacional dirigido por Anton Henssen, del Centro de Investigación Experimental y Clínica.
Las células de los tumores de crecimiento rápido y altamente metastásicos suelen contener numerosos anillos de ADN extracromosómico (ecDNA). Este ADN circular suele portar oncogenes, es decir, genes que favorecen el cáncer. Los investigadores llevan mucho tiempo buscando puntos débiles en estos anillos de ADN con el fin de detener su actividad nociva.
Un equipo internacional dirigido por el Dr. Anton Henssen, jefe del grupo del laboratorio de Inestabilidad Genómica en Tumores Pediátricos del Centro de Investigación Experimental y Clínica —una institución conjunta de la Charité – Universitätsmedizin Berlin y el Centro Max Delbrück—, ha identificado ahora una posible diana. Tal y como informan los investigadores en «Nature Genetics», los anillos de ADN pierden su actividad cuando quedan atrapados fuera del núcleo celular en micronúcleos —un proceso que también se produce de forma natural en las células cancerosas—. En consecuencia, los compuestos activos que dirigen el ADN extracelular hacia los micronúcleos podrían ayudar a tratar algunos cánceres metastásicos.
Además de Henssen, los autores principales del estudio son el Dr. Howard Chang y el Dr. Paul Mischel, de la Universidad de Stanford, en California. Desde diciembre de 2024, Chang ocupa el cargo de director científico en Amgen, una de las empresas biotecnológicas líderes a nivel mundial. Mischel dirige el equipo eDyNAmiC dentro de la iniciativa internacional «Cancer Grand Challenges», cuyo objetivo es comprender mejor el papel clave del ADN circular en el cáncer. El presente estudio se llevó a cabo como parte de ese proyecto.
«Haciendo autostop» durante la división celular
Cuando una célula se divide, sus cromosomas se distribuyen normalmente de forma uniforme entre las dos células hijas. El ADN circular (ecDNA) se comporta de manera diferente. «Estos anillos de ADN carecen de las estructuras necesarias para un transporte ordenado», explica Henssen. «En su lugar, se adhieren a los cromosomas y, en esencia, se cuelan en las nuevas células». Algunos anillos lo consiguen, mientras que otros no. «Los que tienen menos éxito quedan atrapados en los micronúcleos», afirma.
Los científicos llevan muchos años documentando la existencia de los micronúcleos, que son visibles al microscopio óptico y se encuentran habitualmente en las células cancerosas. Mediante un método asistido por láser desarrollado junto con la Dra. Ana Pombo en el Centro Max Delbrück, el equipo de Henssen secuenció el material genético de micronúcleos individuales. «Descubrimos que los micronúcleos están compuestos principalmente por ecDNA», afirma Robin Xu, miembro del laboratorio de Henssen y uno de los tres primeros autores del estudio. «Esto significa que podemos estimar la cantidad de ecDNA en las células cancerosas simplemente observando los micronúcleos visibles».
Los investigadores también descubrieron que la estructura de los anillos de ADN cambia una vez que se encuentran dentro de los micronúcleos. «Como resultado, la célula ya no puede leer los genes que transportan estos anillos ni traducirlos en proteínas», añade Lotte Brückner, que comparte la autoría principal con Xu.
«Por lo tanto, las células cancerosas que contienen muchos micronúcleos tienen una desventaja significativa en cuanto a su supervivencia, lo que hace que este hallazgo sea importante tanto para el diagnóstico como para el pronóstico del cáncer».
Evitar que los anillos de ADN se «suban a bordo»
Utilizando una cohorte bien caracterizada de varios cientos de pacientes con neuroblastoma, Henssen y sus colegas demostraron que la supervivencia estaba estrechamente relacionada con la presencia de micronúcleos. «Cuantos más micronúcleos que contenían grandes cantidades de ADN circular encontrábamos en las células tumorales, más éxito tenía el tratamiento de los pacientes», afirma Henssen.
Los investigadores están estudiando ahora formas de impedir que los anillos de ADN se cuelen en nuevos núcleos durante la división celular. Su objetivo es garantizar que el mayor número posible de anillos quede atrapado dentro de los micronúcleos, las «prisiones» celulares, donde ya no puedan impulsar el crecimiento del cáncer.
«Ya conocemos fármacos que bloquean las proteínas que utiliza el ecDNA para adherirse a los cromosomas», afirma Henssen. Econic Bioscience, una empresa que Henssen fundó en Londres en 2022 junto con los antiguos fundadores de CRISPR Therapeutics, el Dr. Rodger Novak y Shaun Foy, busca activamente nuevos principios activos que transporten los anillos de ADN destructivos a los micronúcleos lo más rápido posible —y los sellen allí de forma segura—.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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