Como é que as células cancerígenas perdem o seu ADN mais perigoso
Os fragmentos de ADN em forma de anel que contêm oncogenes perdem o seu efeito quando as células os encerram em micronúcleos
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Os tumores agressivos contêm frequentemente grandes quantidades de ADN extracromossómico. A remoção deste ADN dos núcleos das células cancerosas poderá melhorar os resultados dos doentes, segundo relata uma equipa internacional liderada por Anton Henssen, do Centro de Investigação Experimental e Clínica, na revista «Nature Genetics».
As células de tumores de crescimento rápido e altamente metastáticos contêm frequentemente numerosos anéis de ADN extracromossómico (ecDNA). Este ADN circular transporta frequentemente oncogenes — genes que promovem o cancro. Há muito que os investigadores procuram vulnerabilidades nestes anéis de ADN, num esforço para travar a sua atividade nociva.
Uma equipa internacional liderada pelo Dr. Anton Henssen, chefe do laboratório de Instabilidade Genómica em Tumores Pediátricos do Centro de Investigação Experimental e Clínica — uma instituição conjunta da Charité – Universitätsmedizin Berlin e do Centro Max Delbrück — identificou agora um alvo potencial. Conforme relatado pelos investigadores na revista «Nature Genetics», os anéis de ADN perdem a sua atividade quando ficam retidos fora do núcleo celular, em micronúcleos — um processo que também ocorre naturalmente nas células cancerígenas. Consequentemente, compostos ativos que conduzem o ecDNA para os micronúcleos podem ajudar a tratar alguns cancros metastáticos.
Para além de Henssen, os autores seniores do estudo são o Dr. Howard Chang e o Dr. Paul Mischel, da Universidade de Stanford, na Califórnia. Desde dezembro de 2024 que Chang ocupa o cargo de Diretor Científico da Amgen, uma das principais empresas de biotecnologia a nível mundial. Mischel lidera a equipa eDyNAmiC no âmbito da iniciativa internacional «Cancer Grand Challenges», que procura compreender melhor o papel fundamental do ADN circular no cancro. O presente estudo foi realizado no âmbito desse projeto.
A «pegar boleia» durante a divisão celular
Quando uma célula se divide, os seus cromossomas são normalmente distribuídos de forma uniforme entre duas células-filhas. O ecDNA comporta-se de forma diferente. «Estes anéis de ADN carecem das estruturas necessárias para um transporte ordenado», explica Henssen. «Em vez disso, ligam-se aos cromossomas e, essencialmente, viajam à boleia para as novas células.» Alguns anéis conseguem, enquanto outros não. «Os menos bem-sucedidos ficam retidos nos micronúcleos», afirma.
Há muitos anos que os cientistas documentam a existência de micronúcleos, que são visíveis ao microscópio óptico e são frequentemente encontrados em células cancerosas. Utilizando um método assistido por laser desenvolvido com a Dra. Ana Pombo no Centro Max Delbrück, a equipa de Henssen sequenciou o material genético de micronúcleos individuais. «Descobrimos que os micronúcleos estão preenchidos principalmente com ecDNA», afirma Robin Xu, do laboratório de Henssen e um dos três primeiros autores do estudo. «Isto significa que podemos estimar a quantidade de ecDNA nas células cancerosas simplesmente observando os micronúcleos visíveis.»
Os investigadores também descobriram que a estrutura dos anéis de ADN se altera assim que estes se encontram no interior dos micronúcleos. «Consequentemente, a célula deixa de conseguir ler os genes transportados por esses anéis ou traduzi-los em proteínas», acrescenta Lotte Brückner, que partilha a autoria principal com Xu.
«As células cancerosas que contêm muitos micronúcleos têm, por isso, uma desvantagem significativa em termos de sobrevivência, o que torna esta descoberta importante tanto para o diagnóstico como para o prognóstico do cancro.»
Impedir que os anéis de ADN se «apeguem»
Utilizando uma coorte bem caracterizada de várias centenas de doentes com neuroblastoma, Henssen e os seus colegas demonstraram que a sobrevivência estava fortemente associada à presença de micronúcleos. «Quanto mais micronúcleos contendo grandes quantidades de ADN circular encontrávamos nas células tumorais, mais bem-sucedido era o tratamento dos doentes», afirma Henssen.
Os investigadores estão agora a estudar formas de impedir que os anéis de ADN se «apeguem» a novos núcleos durante a divisão celular. O seu objetivo é garantir que o maior número possível de anéis fique retido dentro dos micronúcleos, as «prisões» celulares, onde já não podem impulsionar o crescimento do cancro.
«Já conhecemos medicamentos que bloqueiam as proteínas que o ecDNA utiliza para se ligar aos cromossomas», afirma Henssen. A Econic Bioscience, uma empresa que Henssen fundou em Londres em 2022 juntamente com os antigos fundadores da CRISPR Therapeutics, o Dr. Rodger Novak e Shaun Foy, está ativamente à procura de ingredientes ativos adicionais que transportem os anéis de ADN destrutivos para os micronúcleos o mais rapidamente possível — e os selem de forma segura nesse local.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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