Un vaccin contre la maladie de Parkinson ?

Les vaccins comptent parmi les plus grandes réussites de la médecine préventive. Ils permettent non seulement de prévenir des maladies infectieuses telles que la grippe ou le coronavirus, mais aussi d’éviter des complications graves et des séquelles à long terme. Ainsi, le vaccin contre le HPV réduit par exemple le risque de cancer du col de l’utérus jusqu’à 90 %. La vaccination contre la rougeole empêche une perte dangereuse des défenses immunitaires et protège contre les encéphalites, qui peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles, voire la mort. Quant à la vaccination contre la poliomyélite, elle permet d’éviter des inflammations du système nerveux central ainsi que des paralysies irréversibles. Ces exemples le montrent : une intervention immunologique préventive peut empêcher des lésions tissulaires irréversibles ultérieures, à condition que le facteur déclencheur soit connu.

100 000 euros pour une stratégie de vaccination à ARNm tolérogène

Chi Wang Ip, Rhonda Mc Fleder et Mathias Munschauer souhaitent désormais appliquer ce principe médical à la maladie de Parkinson. Leur concept et leurs premiers travaux préparatoires ont convaincu la Fondation Parkinson. Le projet a remporté le prix de l’innovation de la fondation, doté de 100 000 euros, dans la nouvelle catégorie « Prévention ».

Mais la maladie de Parkinson n’est pas une grippe. Il n’existe aucun agent pathogène contre lequel un vaccin pourrait être dirigé. « Alors que les vaccins classiques entraînent le système immunitaire à mieux repousser ou combattre les virus, notre vaccin vise à amener le système immunitaire à supprimer de manière ciblée les réactions immunitaires potentiellement nocives, au lieu de les renforcer. Dans notre cas, celui de la maladie de Parkinson, l’objectif est que le système immunitaire devienne tolérant vis-à-vis de certaines formes de la protéine alpha-synucléine produite par l’organisme », explique le professeur Chi Wang Ip pour illustrer le principe de la stratégie de vaccination tolérogène à base d’ARNm. Ip est directeur adjoint de la clinique et de la polyclinique de neurologie de l’hôpital universitaire de Würzburg (UKW) ainsi que professeur de neurologie translationnelle. En collaboration avec la professeure adjointe Dr Rhonda McFleder, il mène des recherches à l’UKW sur les mécanismes neuro-immunologiques de la maladie de Parkinson.

Le rôle du système immunitaire dans la maladie de Parkinson

« De plus en plus d’études – dont les nôtres – suggèrent que le système immunitaire joue un rôle important dans la maladie de Parkinson, peut-être même dès son apparition », explique le professeur Ip. Le médecin et chercheur a notamment mis en évidence l’implication de la protéine alpha-synucléine (αSyn), qui est exprimée sur les cellules nerveuses et dont la structure est altérée dans la maladie de Parkinson. Cette protéine active le système immunitaire. Les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes T, sont hyperactivées dans le cerveau, ce qui entraîne des inflammations. Celles-ci endommagent à leur tour les neurones producteurs de dopamine situés dans la substance noire.

Une carence en dopamine est responsable des symptômes typiques de la maladie de Parkinson : ralentissement des mouvements, raideur musculaire et tremblements. La dopamine agit comme un neurotransmetteur qui transmet des signaux entre les cellules nerveuses et aide ainsi le cerveau à contrôler et à coordonner les mouvements. La perte de ces neurones entraîne une carence en dopamine. L’objectif est donc de préserver les neurones qui produisent la dopamine.

L'ARNm a protégé les neurones producteurs de dopamine dans un modèle murin

Dans un modèle murin spécialement développé et validé, reproduisant la maladie de Parkinson, l’équipe a déjà pu démontrer que l’administration d’un ARNm spécialement conçu favorisait une tolérance immunitaire ciblée vis-à-vis de l’αSyn. En effet, ce traitement a protégé les neurones producteurs de dopamine, préservé des connexions neuronales importantes dans le cerveau et réduit la pénétration des lymphocytes T CD8 dans le cerveau. De plus, le nombre de lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang a augmenté. Les Tregs peuvent freiner les réactions immunitaires et empêcher les réactions de défense excessives.

« Cependant, le traitement n’a pas permis de protéger entièrement les neurones. Cela suggère que la fenêtre thérapeutique est peut-être déjà restreinte dès que la cascade inflammatoire et neurodégénérative s’est enclenchée. C’est pourquoi nous souhaitons désormais intervenir plus tôt et tenter de prévenir la maladie de Parkinson à l’aide d’un vaccin à base d’ARNm », explique Rhonda McFleder. Originaire des États-Unis, cette médecin et biologiste a rejoint en 2020, grâce à une bourse Humboldt, le groupe de travail de Chi Wang Ip à l’UKW.

Habituer le système immunitaire à l’alpha-synucléine dès le plus tôt possible

Dans le cadre de la vaccination tolérogène à base d’ARNm, des composants sélectionnés de la protéine α-syn sont présentés au système immunitaire à l’aide de molécules d’ARNm modifiées, encapsulées dans de minuscules particules lipidiques. « Si nous habituons le système immunitaire dès le plus tôt à ces composants sélectionnés de l’alpha-synucléine, nous pouvons prévenir les réactions immunitaires néfastes et les processus inflammatoires dans le cerveau, ou du moins les atténuer considérablement, et ainsi ralentir, voire empêcher, la perte des neurones producteurs de dopamine », explique le professeur Mathias Munschauer pour formuler l’hypothèse sous-jacente. M. Munschauer est directeur du service de « virologie moléculaire » au Centre d’infectiologie de l’hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD). Avant de prendre ses fonctions en juillet 2025 en tant que titulaire de la chaire W3 de « virologie moléculaire » à la faculté de médecine de l’université de Heidelberg, ce spécialiste reconnu des virus à ARN dirigeait un groupe de recherche à l’Institut Helmholtz pour la recherche sur les infections à ARN (HIRI) à Wurtzbourg.

Prévenir avant l’apparition des premiers symptômes

Grâce au financement de la Fondation Parkinson, l’équipe souhaite optimiser davantage la composition du vaccin à ARNm et tester son effet préventif sur deux modèles murins présentant des évolutions différentes de la maladie.

« Nous souhaitons également déterminer quels mécanismes immunitaires sont à l’origine de cet effet et quels paramètres biologiques pourraient à l’avenir aider à identifier précocement les personnes présentant un risque accru de développer la maladie de Parkinson », résume Chi Wang Ip. L’objectif à long terme est de jeter les bases d’un éventuel traitement préventif de la maladie de Parkinson – avant l’apparition des premiers symptômes. D’autres études devront déterminer si cette approche permet réellement de protéger contre la maladie de Parkinson.

Prix de l’innovation de la Fondation Parkinson

19 candidatures réparties en trois catégories ont été soumises à la Fondation Parkinson. Trois projets de recherche ont été sélectionnés et bénéficieront chacun d’une subvention de 100 000 euros. Outre les prix de l’innovation pour la recherche fondamentale et la recherche sur les soins, la Fondation a décerné pour la première fois un prix de l’innovation pour la recherche en prévention. Ce prix a été rendu possible grâce à un don privé affecté à cet effet. C’est pourquoi le prix de la prévention porte le nom de son donateur, Manfred Moggert-Kemper.

Le prix de l’innovation pour la recherche préclinique a été décerné au Prof. Dr Franziska Richter et à Kristina Lau, PhD, de la Fondation de l’École vétérinaire de Hanovre, Institut de pharmacologie, de toxicologie et de pharmacie, pour leur projet « Investigation of miR-34a-driven priming of microglia in Parkinson’s disease (miRmic) ». L’équipe étudie l’importance des processus immunitaires cellulaires dans la neurodégénérescence.

Le prix de l’innovation en recherche clinique a été décerné au Prof. Dr Heiko Gaßner et au Dr Sabine Stallforth, du Centre hospitalier universitaire d’Erlangen, service de neurologie moléculaire, pour leur projet « DigiRehaPD ». Leur projet est axé sur un accompagnement numérique des patients à la suite d’un traitement complexe de la maladie de Parkinson.

Les dotations de la Fondation Parkinson sont destinées à servir d’aide au démarrage : elles doivent permettre de mener, à un stade précoce, des expériences clés et de concrétiser des idées de projets qui, grâce à des travaux préliminaires menés en interne, s’avèrent prometteuses, mais sont encore considérées comme trop risquées pour les programmes de financement classiques. La Fondation Parkinson souhaite ainsi donner un nouvel élan à la recherche sur la maladie de Parkinson, fidèle à sa devise : « Rechercher. Informer. Aider les personnes touchées. »