Stoffwechsel-Schwachstelle im kleinzelligen Lungenkrebs identifiziert
Wird den Krebszellen die Aminosäure Cystein entzogen, entscheidet ihr Zellzustand darüber, wie sie darauf reagieren
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Forschende der Universität zu Köln konnten zeigen, dass verschiedene Zellzustände des kleinzelligen Lungenkrebses zwar gleichermaßen von der Aminosäure Cystein abhängig sind, auf deren Entzug jedoch unterschiedlich reagieren. Während einige Krebszellen daraufhin durch Ferroptose absterben – eine Form des Zelltods, bei der sich schädliche oxidierte Fette in den Zellmembranen ansammeln –, reagieren andere mit Apoptose, einem kontrollierten, programmierten Zelltod. In einer neuen Studie identifizierten die Wissenschaftlerinnen zudem einen molekularen Mechanismus, der bestimmte Tumorzellen vor Ferroptose schützt und sich möglicherweise therapeutisch angreifen lässt. Die Studie wurde unter dem Titel „Cell state-specific metabolic networks govern ferroptosis versus apoptosis in small cell lung cancer“ im Fachjournal Cell veröffentlicht.
Kleinzelliger Lungenkrebs ist eine besonders aggressive Form von Lungenkrebs, die häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird und schwer zu behandeln ist. Eine besondere Herausforderung ist die hohe Anpassungsfähigkeit der Tumorzellen. Sie können ihren Zellzustand verändern und dabei auch ihren Stoffwechsel anpassen. Dadurch können sie sich veränderten Bedingungen anpassen und möglicherweise auch einer Therapie entgehen.
Die Forschenden untersuchten deshalb, wie sich die verschiedenen Zellzustände des Tumors in ihrem Stoffwechsel unterscheiden und wie diese Unterschiede die Reaktion der Krebszellen auf metabolischen Stress bestimmen. Dafür kombinierten sie verschiedene Verfahren zur Untersuchung der Genaktivität und des Zellstoffwechsels. Mithilfe der Transkriptomik analysierten sie die Gesamtheit der mRNA-Moleküle und konnten dadurch Rückschlüsse auf die Aktivität einzelner Gene ziehen. Ergänzend untersuchten sie die Gesamtheit der Stoffwechselprodukte in den Zellen und nutzten metabolisches Tracing, um den Weg bestimmter Nährstoffe durch die Stoffwechselwege der Krebszellen nachzuverfolgen. Die Untersuchungen erfolgten in Zellkultur, Tiermodellen und patientenabgeleiteten Tumormodellen.
„Unsere Untersuchungen zeigen, dass alle untersuchten Formen des kleinzelligen Lungenkrebses auf Cystein angewiesen sind. Wird den Krebszellen Cystein entzogen, sterben alle Krebszellen. Jedoch entscheidet ihr Zellzustand unter Leitung eines Steuerungsproteins darüber, auf welche Art und Weise“, erklärt Professorin Dr. Silvia von Karstedt aus der Abteilung Translationale Genomik und dem Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC) der Universität zu Köln, Co-Leiterin der Studie. „Zellen mit niedrigen Mengen des Zell-Zustand- Steuerungsproteins ASCL1 sterben durch Ferroptose. Zellen mit hohen ASCL1-Mengen können diesen Prozess dagegen verhindern und sind dadurch widerstandsfähiger. Wir konnten zeigen, dass ASCL1 dabei das Gen GCH1 aktiviert. Dieses fördert die Bildung von Antioxidantien, die die Zellen vor den schädlichen oxidativen Veränderungen schützen. Wird zusätzlich zu Cystein auch dieser Schutzmechanismus blockiert, lässt sich das Tumorwachstum in präklinischen Modellen deutlich bremsen.“
Krebstumoren bestehen aus unterschiedlichen Zellpopulationen, die auf eine Behandlung unterschiedlich reagieren können. Gleichzeitig können die Zellen ihren Zustand verändern und dadurch neue Überlebensstrategien entwickeln. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese Vielfalt auch eine gemeinsame Schwachstelle verbirgt: Die Abhängigkeit von Cystein findet sich in unterschiedlichen Zellzuständen. Wenn es gelingt, diese gemeinsame Abhängigkeit auszunutzen und gleichzeitig die unterschiedlichen Schutzmechanismen der Tumorzellen zu blockieren, könnte dies eine neue Strategie sein, um das Überleben der Krebszellen zu verhindern“, so von Karstedt.
Die präklinische Studie zeigt damit, wie eng die Anpassungsfähigkeit von Tumorzellen mit ihrem Stoffwechsel und ihrer Fähigkeit zum Überleben unter Stress verbunden ist. Die Ergebnisse liefern zugleich einen möglichen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. In weiteren Untersuchungen wollen die Forschenden die identifizierten Schutzmechanismen genauer charakterisieren und prüfen, wie sich diese gezielt und therapeutisch beeinflussen lassen.
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