Se identifica una vulnerabilidad metabólica en el cáncer de pulmón de células pequeñas
Si se priva a las células cancerosas del aminoácido cisteína, su estado celular determina cómo responderán
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Investigadores de la Universidad de Colonia han demostrado que, aunque los distintos estados celulares del cáncer de pulmón de células pequeñas dependen en igual medida del aminoácido cisteína, reaccionan de forma diferente cuando se les priva de él. Mientras que algunas células cancerosas mueren posteriormente por ferroptosis —una forma de muerte celular en la que se acumulan grasas oxidadas nocivas en las membranas celulares—, otras sufren apoptosis, una forma controlada y programada de muerte celular. En un nuevo estudio, los investigadores también identificaron un mecanismo molecular que protege a ciertas células tumorales de la ferroptosis y que podría ser un objetivo potencial con fines terapéuticos. El estudio se publicó bajo el título «Las redes metabólicas específicas del estado celular regulan la ferroptosis frente a la apoptosis en el cáncer de pulmón de células pequeñas» en la revista científica Cell.
El cáncer de pulmón de células pequeñas es una forma especialmente agresiva de cáncer de pulmón, que a menudo no se diagnostica hasta que ha alcanzado una fase avanzada y resulta difícil de tratar. Un reto particular es la gran capacidad de adaptación de las células tumorales. Estas pueden alterar su estado celular y, al hacerlo, adaptar también su metabolismo. Esto les permite ajustarse a condiciones cambiantes y, en algunos casos, eludir el tratamiento.
Esto ha llevado a los investigadores a estudiar en qué se diferencian los distintos estados celulares del tumor en cuanto a su metabolismo y cómo estas diferencias determinan la respuesta de las células cancerosas al estrés metabólico. Para ello, combinaron diversos métodos de estudio de la actividad génica y el metabolismo celular. Mediante la transcriptómica, analizaron el conjunto completo de moléculas de ARNm y, de este modo, pudieron extraer conclusiones sobre la actividad de genes concretos. También analizaron toda la gama de productos metabólicos de las células y utilizaron el rastreo metabólico para seguir el recorrido de nutrientes específicos a través de las vías metabólicas de las células cancerosas. Los estudios se llevaron a cabo en cultivos celulares, modelos animales y modelos tumorales derivados de pacientes.
«Nuestra investigación demuestra que todas las formas de cáncer de pulmón de células pequeñas estudiadas dependen de la cisteína. Si se priva a las células cancerosas de cisteína, todas mueren. Sin embargo, es el estado de la célula, regulado por una proteína reguladora, el que determina cómo ocurre esto», explica la profesora Dra. Silvia von Karstedt, del Departamento de Genómica Traslacional y del Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC) de la Universidad de Colonia, coautora principal del estudio. «Las células con niveles bajos de la proteína ASCL1, que regula el estado celular, mueren por ferroptosis. Las células con niveles elevados de ASCL1, por el contrario, pueden evitar este proceso, lo que las hace más resistentes. Hemos podido demostrar que ASCL1 activa el gen GCH1 en este proceso. Esto favorece la producción de antioxidantes, que protegen a las células del daño oxidativo nocivo. Si, además de la cisteína, se bloquea también este mecanismo protector, el crecimiento tumoral puede ralentizarse significativamente en modelos preclínicos».
Los tumores cancerosos están formados por diferentes poblaciones celulares, que pueden responder de forma distinta al tratamiento. Al mismo tiempo, las células pueden alterar su estado y, de este modo, desarrollar nuevas estrategias de supervivencia. «Nuestros hallazgos muestran que esta diversidad también esconde una debilidad común: esta dependencia de la cisteína se observa en diversos estados celulares. Si logramos aprovechar con éxito esta dependencia mutua y, al mismo tiempo, bloquear los diversos mecanismos de defensa de las células tumorales, esto podría constituir una nueva estrategia para impedir la supervivencia de las células cancerosas», afirmó von Karstedt.
El estudio preclínico demuestra, por tanto, hasta qué punto la adaptabilidad de las células tumorales está vinculada a su metabolismo y a su capacidad para sobrevivir en situaciones de estrés. Los resultados también ofrecen un posible punto de partida para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En futuros estudios, los investigadores pretenden caracterizar con mayor detalle los mecanismos protectores identificados e investigar cómo se pueden influir de forma específica y terapéutica sobre ellos.
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