Identificada vulnerabilidade metabólica no cancro do pulmão de pequenas células
Se as células cancerígenas forem privadas do aminoácido cisteína, o seu estado celular determina a forma como irão reagir
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Investigadores da Universidade de Colónia demonstraram que, embora vários estados celulares do cancro do pulmão de pequenas células dependam igualmente do aminoácido cisteína, reagem de forma diferente quando privados deste. Enquanto algumas células cancerosas acabam por morrer por ferroptose — uma forma de morte celular em que gorduras oxidadas nocivas se acumulam nas membranas celulares —, outras sofrem apoptose, uma forma controlada e programada de morte celular. Num novo estudo, os investigadores identificaram também um mecanismo molecular que protege certas células tumorais da ferroptose e que poderá vir a ser alvo de intervenções terapêuticas. O estudo foi publicado sob o título «Redes metabólicas específicas do estado celular determinam a ferroptose versus a apoptose no cancro do pulmão de pequenas células» na revista científica *Cell*.
O cancro do pulmão de pequenas células é uma forma particularmente agressiva de cancro do pulmão, que muitas vezes só é diagnosticado quando já atingiu um estádio avançado e é difícil de tratar. Um desafio específico é a elevada adaptabilidade das células tumorais. Estas podem alterar o seu estado celular e, ao fazê-lo, adaptam também o seu metabolismo. Isto permite-lhes ajustar-se a condições em mudança e, em alguns casos, escapar ao tratamento.
Isto levou os investigadores a estudar em que medida os vários estados celulares do tumor diferem em termos de metabolismo e como essas diferenças determinam a resposta das células cancerosas ao stress metabólico. Para o efeito, combinaram vários métodos de investigação da atividade genética e do metabolismo celular. Recorrendo à transcriptómica, analisaram o conjunto completo de moléculas de ARNm, o que lhes permitiu tirar conclusões sobre a atividade de genes individuais. Analisaram também toda a gama de produtos metabólicos nas células e utilizaram o rastreio metabólico para acompanhar o percurso de nutrientes específicos através das vias metabólicas das células cancerosas. Os estudos foram realizados em culturas celulares, modelos animais e modelos tumorais derivados de doentes.
«A nossa investigação demonstra que todas as formas de cancro do pulmão de pequenas células estudadas dependem da cisteína. Se as células cancerosas forem privadas de cisteína, todas morrem. No entanto, é o estado da célula, regulado por uma proteína reguladora, que determina como isso acontece», explica a professora Dra. Silvia von Karstedt, do Departamento de Genómica Translacional e do Centro de Medicina Molecular de Colónia (CMMC) da Universidade de Colónia, coautora sénior do estudo. «As células com baixos níveis da proteína ASCL1, que regula o estado celular, morrem por ferroptose. Por outro lado, as células com níveis elevados de ASCL1 conseguem impedir este processo, tornando-se mais resistentes. Conseguimos demonstrar que a ASCL1 ativa o gene GCH1 neste processo. Isto promove a produção de antioxidantes, que protegem as células contra danos oxidativos prejudiciais. Se este mecanismo de proteção for também bloqueado, para além da cisteína, o crescimento tumoral pode ser significativamente abrandado em modelos pré-clínicos.»
Os tumores cancerígenos são constituídos por diferentes populações celulares, que podem responder de forma diferente ao tratamento. Ao mesmo tempo, as células podem alterar o seu estado e, assim, desenvolver novas estratégias de sobrevivência. «As nossas descobertas mostram que esta diversidade também esconde uma fraqueza comum: esta dependência da cisteína é observada em vários estados celulares. Se conseguirmos explorar com sucesso esta dependência mútua, bloqueando simultaneamente os vários mecanismos de defesa das células tumorais, isto poderá constituir uma nova estratégia para impedir a sobrevivência das células cancerosas», afirmou von Karstedt.
O estudo pré-clínico demonstra, assim, até que ponto a adaptabilidade das células tumorais está intimamente ligada ao seu metabolismo e à sua capacidade de sobreviver em condições de stress. Os resultados constituem também um potencial ponto de partida para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Em estudos futuros, os investigadores pretendem caracterizar com maior pormenor os mecanismos de proteção identificados e investigar como estes podem ser influenciados de forma específica e terapêutica.
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