Uma questão de quantidade: um alvo universal para as células CAR-T contra o cancro
«Aqui, estamos a demonstrar, pela primeira vez, um método inovador para identificar novos alvos para as terapias oncológicas»
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As terapias com células CAR-T transformaram profundamente o tratamento de vários tipos de cancro do sangue e dos gânglios linfáticos. No entanto, a sua utilização em tumores sólidos, como o cancro do fígado, da mama ou do pulmão, tem-se revelado, até agora, significativamente mais difícil. Isto deve-se, entre outros fatores, à ausência de alvos adequados nas células cancerosas. As imunoterapias oncológicas visam normalmente características próprias de um tumor e que, em alguns casos, impulsionam diretamente o seu crescimento. No entanto, essas mutações nem sempre estão presentes ou não podem ser exploradas terapeuticamente.
A equipa liderada por Darjus Tschaharganeh, investigador do Instituto de Patologia do Hospital Universitário de Heidelberg e da Faculdade de Medicina de Heidelberg, bem como antigo líder de um grupo de investigação júnior no Centro Alemão de Investigação do Cancro, adotou uma abordagem não convencional na sua busca por alvos terapêuticos: Concentraram-se em genes que são sobreexpressos nas células tumorais, mas que não atuam necessariamente como fatores típicos de desenvolvimento do cancro. O que importava muito mais era saber se esses genes codificam proteínas que estão presentes em grandes quantidades na superfície das células cancerosas e que, por isso, são facilmente acessíveis para a terapia celular.
Ao analisar dados genómicos de vários tipos de cancro, a equipa deparou-se com o gene MPZL1. Este está localizado numa região cromossómica que é frequentemente amplificada em vários tumores sólidos. Por conseguinte, as células tumorais humanas expressam frequentemente grandes quantidades da proteína MPZL1 na sua superfície celular, enquanto o tecido saudável expressa quantidades significativamente menores. A equipa descobriu isto ao analisar 2 200 amostras tumorais de vários tipos de cancro, bem como amostras de tecido saudável.
As células CAR-T específicas para o MPZL1 atacam tumores num modelo murino
As células CAR-T possuem um recetor de células T quimérico geneticamente modificado que atua como um sensor para detetar moléculas-alvo na superfície das células cancerosas. Quando o sensor reconhece a sua proteína-alvo — neste caso, o MPZL1 —, a célula T é ativada e pode atacar o tumor.
Em laboratório, as células CAR-T específicas para o MPZL1 destruíram células tumorais de muitos tipos diferentes de cancro que apresentavam uma elevada densidade de proteínas MPZL1 na sua superfície. Os investigadores observaram este fenómeno em células de cancros do fígado, da mama, do pulmão e do pâncreas, bem como em glioblastomas. No entanto, quando a MPZL1 estava ausente, o ataque ao cancro falhou em grande parte.
Em dois modelos diferentes de ratos portadores de cancro, os tumores MPZL1-positivos também regrediram significativamente após uma única administração das células CAR-T. As células CAR-T específicas para MPZL1 infiltraram-se no tecido tumoral MPZL1-positivo de doentes e apresentaram sinais típicos de ativação imunitária nesse local. No tecido saudável, tanto a infiltração das células CAR-T como a libertação das moléculas de sinalização correspondentes foram menores.
Estes resultados ainda não comprovam que a terapia seja eficaz ou segura para doentes oncológicos. Em particular, os potenciais efeitos secundários devem ser investigados mais aprofundadamente. Uma vez que as células CAR-T reconhecem a MPZL1 humana, mas não a variante correspondente da proteína nos ratos, os potenciais efeitos adversos no tecido saudável só puderam ser avaliados de forma limitada nas experiências com ratos.
Um conceito com potencial de expansão
«Estamos aqui a demonstrar, pela primeira vez, um método inovador para identificar novos alvos para terapias oncológicas», comenta Darjus Tschaharganeh, um dos dois responsáveis pelo projeto. «Em vez de procurar exclusivamente alterações genéticas que impulsionam o crescimento tumoral, outros genes em segmentos cromossómicos duplicados também podem ser de interesse — desde que as proteínas que codificam estejam localizadas preferencialmente na superfície das células cancerosas.»
Os investigadores esperam que, a longo prazo, esta abordagem possa ajudar a alargar a procura de alvos para imunoterapias a outros tumores sólidos. Na sequência dos resultados promissores obtidos em culturas celulares e experiências com ratos, o próximo passo consiste em determinar se estas descobertas podem ser aplicadas a tumores humanos.
O trabalho foi financiado, entre outras fontes, pela bolsa ERC Starting Grant «Crisp-SCNAs», atribuída a Darjus Tschaharganeh.
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