Une question de quantité : une cible universelle pour les cellules CAR-T dans la lutte contre le cancer
« Nous présentons ici, pour la première fois, une méthode innovante permettant d’identifier de nouvelles cibles pour les traitements anticancéreux. »
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Les thérapies à base de cellules CAR-T ont profondément transformé le traitement de plusieurs cancers du sang et des ganglions lymphatiques. Cependant, leur utilisation dans le traitement des tumeurs solides, telles que le cancer du foie, du sein ou du poumon, s’est jusqu’à présent avérée nettement plus difficile. Cela s’explique, entre autres, par l’absence de cibles appropriées sur les cellules cancéreuses. Les immunothérapies anticancéreuses ciblent généralement des caractéristiques propres à une tumeur et qui, dans certains cas, favorisent directement sa croissance. Or, ces mutations ne sont pas toujours présentes ou ne peuvent pas être exploitées à des fins thérapeutiques.
L’équipe dirigée par Darjus Tschaharganeh, chercheur à l’Institut de pathologie de l’hôpital universitaire de Heidelberg et à la Faculté de médecine de Heidelberg, ainsi qu’ancien responsable d’un groupe de recherche junior au Centre allemand de recherche sur le cancer, a adopté une approche non conventionnelle dans sa recherche de cibles : elle s’est concentrée sur les gènes surexprimés dans les cellules tumorales mais qui ne jouent pas nécessairement eux-mêmes un rôle de facteurs de développement typiques du cancer. Ce qui importait bien davantage, c’était de savoir si ces gènes codaient pour des protéines présentes en grande quantité à la surface des cellules cancéreuses et donc facilement accessibles pour une thérapie cellulaire.
En analysant des données génomiques issues de divers types de cancer, l’équipe a découvert le gène MPZL1. Celui-ci est situé dans une région chromosomique souvent amplifiée dans diverses tumeurs solides. Les cellules tumorales humaines expriment donc souvent de grandes quantités de la protéine MPZL1 à leur surface, alors que les tissus sains en expriment nettement moins. L’équipe a fait cette découverte en analysant 2 200 échantillons tumoraux provenant de différents types de cancer ainsi que des échantillons de tissus sains.
Des cellules CAR-T spécifiques à MPZL1 attaquent les tumeurs dans un modèle murin
Les cellules CAR-T sont dotées d’un récepteur chimérique de cellules T génétiquement modifié qui agit comme un capteur pour détecter les molécules cibles à la surface des cellules cancéreuses. Lorsque le capteur reconnaît sa protéine cible — en l’occurrence, MPZL1 —, la cellule T est activée et peut attaquer la tumeur.
En laboratoire, les cellules CAR-T spécifiques de MPZL1 ont détruit des cellules tumorales issues de nombreux types de cancer différents présentant une forte concentration de protéines MPZL1 à leur surface. Les chercheurs ont observé ce phénomène dans des cellules provenant de cancers du foie, du sein, du poumon et du pancréas, ainsi que dans des glioblastomes. En l’absence de MPZL1, cependant, l’attaque contre le cancer n’a pratiquement pas eu lieu.
Dans deux modèles murins différents de cancer, les tumeurs MPZL1-positives ont également régressé de manière significative après une seule administration de cellules CAR-T. Les cellules CAR-T spécifiques à MPZL1 ont infiltré les tissus tumoraux MPZL1-positifs des patients et y ont présenté les signes typiques d’une activation immunitaire. Dans les tissus sains, tant l’infiltration des cellules CAR-T que la libération des molécules de signalisation correspondantes étaient plus faibles.
Ces résultats ne prouvent pas encore que la thérapie soit efficace ou sans danger pour les patients atteints de cancer. Il convient notamment d’étudier plus en détail les effets secondaires potentiels. Étant donné que les cellules CAR-T reconnaissent la protéine MPZL1 humaine mais pas la variante correspondante chez la souris, les effets indésirables potentiels sur les tissus sains n’ont pu être évalués que de manière limitée lors des expériences sur les souris.
Un concept susceptible d’être développé
« Nous démontrons ici pour la première fois une méthode innovante permettant d’identifier de nouvelles cibles pour les traitements anticancéreux », commente Darjus Tschaharganeh, l’un des deux responsables du projet. « Au lieu de rechercher exclusivement les altérations génétiques qui favorisent la croissance tumorale, d’autres gènes présents dans des segments chromosomiques dupliqués peuvent également présenter un intérêt — à condition que les protéines qu’ils codent soient situées de préférence à la surface des cellules cancéreuses. »
Les chercheurs espèrent qu’à long terme, cette approche permettra d’étendre la recherche de cibles pour les immunothérapies à d’autres tumeurs solides. Suite aux résultats prometteurs obtenus lors des expériences sur des cultures cellulaires et sur des souris, la prochaine étape consistera à déterminer si ces découvertes peuvent s’appliquer aux tumeurs humaines.
Ces travaux ont été financés, entre autres, par la bourse ERC Starting Grant « Crisp-SCNAs » attribuée à Darjus Tschaharganeh.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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