Una questione di quantità: un bersaglio universale per le cellule CAR-T contro il cancro
«Qui stiamo illustrando per la prima volta un metodo innovativo per individuare nuovi bersagli per le terapie antitumorali»
Annunci
Le terapie con cellule CAR-T hanno trasformato radicalmente il trattamento di diversi tumori del sangue e dei linfonodi. Tuttavia, il loro impiego nei tumori solidi, come il cancro al fegato, al seno o al polmone, si è rivelato finora molto più complesso. Ciò è dovuto, tra l’altro, alla mancanza di strutture bersaglio adeguate sulle cellule tumorali. Le immunoterapie antitumorali prendono tipicamente di mira caratteristiche tipiche di un tumore che, in alcuni casi, ne guidano direttamente la crescita. Tuttavia, tali mutazioni non sono sempre presenti o non possono essere sfruttate a fini terapeutici.
Il team guidato da Darjus Tschaharganeh, ricercatore presso l’Istituto di Patologia dell’Ospedale Universitario di Heidelberg e della Facoltà di Medicina di Heidelberg, nonché ex responsabile di un gruppo di ricerca junior presso il Centro tedesco di ricerca sul cancro, ha adottato un approccio non convenzionale nella ricerca di strutture bersaglio: si è concentrato sui geni che sono sovraespressi nelle cellule tumorali ma che non agiscono necessariamente come tipici fattori promotori del cancro. Ciò che contava di gran lunga di più era se questi geni codificassero proteine presenti in grandi quantità sulla superficie delle cellule tumorali e quindi facilmente accessibili per la terapia cellulare.
Durante l’analisi dei dati genomici relativi a vari tipi di tumore, il team si è imbattuto nel gene MPZL1. Esso si trova in una regione cromosomica che è spesso amplificata in vari tumori solidi. Le cellule tumorali umane esprimono quindi spesso grandi quantità della proteina MPZL1 sulla loro superficie cellulare, mentre il tessuto sano ne esprime una quantità significativamente inferiore. Il team ha scoperto questo fatto analizzando 2.200 campioni tumorali provenienti da vari tipi di cancro, nonché campioni di tessuto sano.
Le cellule CAR-T specifiche per MPZL1 attaccano i tumori in un modello murino
Le cellule CAR-T sono dotate di un recettore chimerico delle cellule T, geneticamente ingegnerizzato, che agisce come un sensore per rilevare le molecole bersaglio sulla superficie delle cellule tumorali. Quando il sensore riconosce la proteina bersaglio — in questo caso, MPZL1 — la cellula T viene attivata ed è in grado di attaccare il tumore.
In laboratorio, le cellule CAR-T specifiche per MPZL1 hanno distrutto le cellule tumorali di molti tipi diversi di cancro che presentavano un’elevata densità di proteine MPZL1 sulla loro superficie. I ricercatori hanno osservato questo fenomeno nelle cellule dei tumori al fegato, al seno, al polmone e al pancreas, nonché nei glioblastomi. Quando MPZL1 era assente, tuttavia, l’attacco al tumore non si verificava quasi mai.
In due diversi modelli murini affetti da tumore, anche i tumori MPZL1-positivi hanno subito una regressione significativa dopo una singola somministrazione delle cellule CAR-T. Le cellule CAR-T specifiche per MPZL1 si sono infiltrate nel tessuto tumorale MPZL1-positivo dei pazienti, mostrando lì i segni tipici dell’attivazione immunitaria. Nel tessuto sano, sia l’infiltrazione delle cellule CAR-T sia il rilascio delle corrispondenti molecole di segnalazione erano inferiori.
Questi risultati non dimostrano ancora che la terapia sia efficace o sicura per i pazienti oncologici. In particolare, i potenziali effetti collaterali devono essere ulteriormente studiati. Poiché le cellule CAR-T riconoscono l’MPZL1 umano ma non la variante corrispondente della proteina nei topi, gli effetti avversi potenziali sul tessuto sano hanno potuto essere valutati solo in misura limitata negli esperimenti sui topi.
Un concetto con potenziale di espansione
«Qui stiamo dimostrando per la prima volta un metodo innovativo per identificare nuovi bersagli per le terapie antitumorali», commenta Darjus Tschaharganeh, uno dei due responsabili del progetto. «Anziché cercare esclusivamente alterazioni genetiche che favoriscono la crescita tumorale, potrebbero essere di interesse anche altri geni presenti in segmenti cromosomici duplicati — a condizione che le proteine da essi codificate siano localizzate preferenzialmente sulla superficie delle cellule tumorali».
I ricercatori sperano che, a lungo termine, questo approccio possa contribuire ad estendere la ricerca di bersagli per le immunoterapie ad altri tumori solidi. Sulla scia dei risultati promettenti ottenuti dagli esperimenti su colture cellulari e sui topi, il prossimo passo consiste nel determinare se tali risultati possano essere applicati ai tumori umani.
Il lavoro è stato finanziato, tra le altre fonti, dalla sovvenzione ERC Starting Grant “Crisp-SCNAs” assegnata a Darjus Tschaharganeh.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Altre notizie dal dipartimento scienza
