Una cuestión de cantidad: un objetivo universal para las células CAR-T contra el cáncer
«Aquí estamos demostrando, por primera vez, un método innovador para identificar nuevas dianas terapéuticas contra el cáncer».
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Las terapias con células CAR-T han transformado radicalmente el tratamiento de varios tipos de cáncer de la sangre y de los ganglios linfáticos. Sin embargo, su uso en tumores sólidos, como el cáncer de hígado, de mama o de pulmón, ha resultado hasta ahora mucho más complicado. Esto se debe, entre otras cosas, a la falta de estructuras diana adecuadas en las células cancerosas. Las inmunoterapias contra el cáncer suelen dirigirse a rasgos característicos de un tumor y que, en algunos casos, impulsan directamente su crecimiento. Sin embargo, estas mutaciones no siempre están presentes o no pueden aprovecharse con fines terapéuticos.
El equipo dirigido por Darjus Tschaharganeh, investigador del Instituto de Patología del Hospital Universitario de Heidelberg y de la Facultad de Medicina de Heidelberg, así como antiguo director de un grupo de investigación junior en el Centro Alemán de Investigación Oncológica, adoptó un enfoque poco convencional en su búsqueda de estructuras diana: Se centraron en genes que se sobreexpresan en las células tumorales, pero que no actúan necesariamente como factores impulsores típicos del cáncer. Lo que importaba mucho más era si estos genes codifican proteínas que están presentes en grandes cantidades en la superficie de las células cancerosas y que, por lo tanto, son fácilmente accesibles para la terapia celular.
Al analizar datos genómicos de diversos tipos de cáncer, el equipo se topó con el gen MPZL1. Este se encuentra en una región cromosómica que suele estar amplificada en diversos tumores sólidos. Por lo tanto, las células tumorales humanas suelen expresar grandes cantidades de la proteína MPZL1 en su superficie celular, mientras que el tejido sano expresa cantidades significativamente menores. El equipo descubrió esto al analizar 2.200 muestras tumorales de diversos tipos de cáncer, así como muestras de tejido sano.
Las células CAR-T específicas contra MPZL1 atacan los tumores en un modelo murino
Las células CAR-T portan un receptor de células T quimérico modificado genéticamente que actúa como un sensor para detectar moléculas diana en la superficie de las células cancerosas. Cuando el sensor reconoce su proteína diana —en este caso, MPZL1—, la célula T se activa y puede atacar el tumor.
En el laboratorio, las células CAR-T específicas contra MPZL1 destruyeron células tumorales de muchos tipos diferentes de cáncer que presentaban una alta densidad de proteínas MPZL1 en su superficie. Los investigadores observaron este fenómeno en células de cánceres de hígado, mama, pulmón y páncreas, así como en glioblastomas. Sin embargo, cuando no había MPZL1, el ataque al cáncer no se produjo en la mayoría de los casos.
En dos modelos diferentes de ratones con cáncer, los tumores positivos para MPZL1 también remitieron significativamente tras una única administración de las células CAR-T. Las células CAR-T específicas contra MPZL1 se infiltraron en el tejido tumoral MPZL1-positivo de los pacientes y mostraron allí signos típicos de activación inmunitaria. En el tejido sano, tanto la infiltración de células CAR-T como la liberación de las moléculas de señalización correspondientes fueron menores.
Estos resultados aún no demuestran que la terapia sea eficaz o segura para los pacientes con cáncer. En particular, es necesario investigar más a fondo los posibles efectos secundarios. Dado que las células CAR-T reconocen la proteína MPZL1 humana, pero no la variante correspondiente de la proteína en ratones, los posibles efectos adversos sobre el tejido sano solo pudieron evaluarse de forma limitada en los experimentos con ratones.
Un concepto con potencial de expansión
«Aquí demostramos por primera vez un método innovador para identificar nuevas dianas para las terapias contra el cáncer», comenta Darjus Tschaharganeh, uno de los dos responsables del proyecto. «En lugar de buscar exclusivamente alteraciones genéticas que impulsen el crecimiento tumoral, también pueden resultar de interés otros genes presentes en segmentos cromosómicos duplicados, siempre que las proteínas que codifican se localicen preferentemente en la superficie de las células cancerosas».
Los investigadores esperan que, a largo plazo, este enfoque pueda ayudar a ampliar la búsqueda de dianas para inmunoterapias a otros tumores sólidos. Tras los prometedores resultados obtenidos en cultivos celulares y experimentos con ratones, el siguiente paso es determinar si estos hallazgos pueden aplicarse a tumores humanos.
El trabajo fue financiado, entre otras fuentes, por la beca ERC Starting Grant «Crisp-SCNAs», concedida a Darjus Tschaharganeh.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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