¿Cuándo sale la molécula de la columna?
Los investigadores están desarrollando un método de inteligencia artificial capaz de predecir los tiempos de retención de moléculas pequeñas con mayor fiabilidad
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Ya sea en el descubrimiento de fármacos, el análisis medioambiental o la metabolómica: quien analiza muestras biológicas complejas suele necesitar identificar las moléculas pequeñas que contienen. Investigadores de la Universidad Friedrich Schiller de Jena, en colaboración con socios del Helmholtz Zentrum München y de la Universidad Técnica de Múnich, han desarrollado un método que aborda un problema de la química analítica que persiste desde hace décadas. En el último número de la revista «Nature Methods», el equipo dirigido por el bioinformático Prof. Dr. Sebastian Böcker presenta su nueva herramienta.
Un problema cotidiano en el análisis químico
Las muestras biológicas, como la sangre, el material celular o los cultivos bacterianos, pueden contener un gran número de moléculas diferentes. Si bien el ADN y las proteínas ya pueden analizarse relativamente bien mediante métodos consolidados, la diversidad de las moléculas pequeñas —conocidas como metabolitos— es especialmente elevada. Entre ellas se incluyen productos metabólicos, compuestos naturales, toxinas, productos de degradación y muchas sustancias farmacéuticas.
La cromatografía líquida se utiliza con frecuencia para separar estas moléculas unas de otras. En este proceso, una mezcla de sustancias pasa a través de una columna de separación; las moléculas individuales se retienen en distintos grados y, por lo tanto, se eluyen de la columna en momentos diferentes. Este denominado «tiempo de retención» proporciona una indicación importante sobre qué sustancia está presente en una muestra. Pero, ¿cuándo exactamente se eluye una molécula concreta de la columna? Es precisamente esta pregunta la que ha ocupado a la química analítica durante décadas.
Por qué las predicciones anteriores han llegado a sus límites
«La dificultad radica en que los tiempos de retención dependen en gran medida de las condiciones experimentales: de la columna utilizada, del disolvente, del gradiente, del pH, de la temperatura e incluso de cambios técnicos aparentemente menores», afirma el profesor Böcker. «Si, por ejemplo, se sustituye un tubo del aparato, o si un tubo nuevo es ligeramente más largo que el anterior, los tiempos medidos pueden variar significativamente».
Por ello, los modelos anteriores a menudo tenían que entrenarse o ajustarse utilizando datos del mismo sistema de medición sobre el que posteriormente iban a realizar predicciones. En la práctica, esto significa que los investigadores primero tendrían que medir numerosas sustancias patrón antes de poder utilizar el modelo de forma eficaz. Esto requiere mucho tiempo, es costoso y, para muchas aplicaciones, sencillamente no es viable.
Primero la normativa, luego el tiempo
El nuevo enfoque del equipo de Böcker no se limita a un único sistema, sino que puede realizar predicciones incluso para nuevos sistemas y moléculas desconocidas. El método se centra en el tipo de cromatografía líquida más utilizado, el denominado modo de «fase inversa», y funciona en dos pasos: en el primero, un modelo de aprendizaje automático calcula el denominado índice de orden de retención de una molécula. Este índice no describe directamente un tiempo, sino más bien la posición de una molécula en la secuencia esperada de orden de retención. En el segundo paso, este índice se convierte en tiempos de retención específicos utilizando unos pocos puntos de referencia conocidos.
Fleming Kretschmer desempeñó un papel clave en el desarrollo; trabajó en el método como parte de su doctorado y es coautor principal del artículo. «Una conclusión clave de nuestro trabajo es que nuestro método supera a otros enfoques que, a diferencia del nuestro, primero deben entrenarse exhaustivamente en el sistema objetivo», destaca Fleming Kretschmer. «Por lo tanto, nuestro enfoque permite realizar predicciones precisas desde el primer momento, incluso para sistemas nuevos».
Relevancia para el descubrimiento de fármacos, la investigación de productos naturales y el análisis medioambiental
Este enfoque puede resultar útil siempre que sea necesario identificar moléculas pequeñas desconocidas. En la investigación de productos naturales, por ejemplo, los investigadores buscan sustancias procedentes de bacterias, hongos o plantas que puedan servir como nuevos antibióticos, fármacos contra el cáncer o compuestos activos contra otras enfermedades. También en el análisis medioambiental, la química alimentaria y la investigación farmacéutica surge una y otra vez la misma pregunta: ¿qué contiene una muestra compleja? ¿Y coincide el tiempo de retención medido con la estructura química prevista?
Software para integrar en herramientas analíticas
La nueva herramienta, denominada «2-step», está disponible como paquete de software y como aplicación web (https://github.com/boecker-lab/2-step). Según los investigadores, el método podría integrarse en muchos programas analíticos en el futuro, lo que permitiría su uso automático en laboratorios que trabajan con cromatografía líquida y espectrometría de masas.
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