Identificata una vulnerabilità metabolica nel carcinoma polmonare a piccole cellule
Se alle cellule tumorali viene negato l’aminoacido cisteina, è il loro stato cellulare a determinare come reagiranno
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I ricercatori dell’Università di Colonia hanno dimostrato che, sebbene i vari stati cellulari del carcinoma polmonare a piccole cellule dipendano in egual misura dall’aminoacido cisteina, essi reagiscono in modo diverso quando ne vengono privati. Mentre alcune cellule tumorali muoiono in seguito per ferroptosi – una forma di morte cellulare in cui si accumulano grassi ossidati nocivi nelle membrane cellulari – altre subiscono l’apoptosi, una forma controllata e programmata di morte cellulare. In un nuovo studio, i ricercatori hanno inoltre identificato un meccanismo molecolare che protegge alcune cellule tumorali dalla ferroptosi e che potrebbe potenzialmente essere preso di mira a fini terapeutici. Lo studio è stato pubblicato con il titolo “Cell state-specific metabolic networks govern ferroptosis versus apoptosis in small cell lung cancer” sulla rivista scientifica Cell.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule è una forma particolarmente aggressiva di tumore al polmone, che spesso viene diagnosticata solo quando ha raggiunto uno stadio avanzato ed è difficile da trattare. Una sfida particolare è rappresentata dall’elevata adattabilità delle cellule tumorali. Esse sono in grado di modificare il proprio stato cellulare e, così facendo, di adattare anche il proprio metabolismo. Ciò consente loro di adeguarsi alle mutevoli condizioni e, in alcuni casi, di eludere il trattamento.
Ciò ha portato i ricercatori a indagare in che modo i diversi stati cellulari del tumore differiscano in termini di metabolismo e come queste differenze determinino la risposta delle cellule tumorali allo stress metabolico. A tal fine, hanno combinato vari metodi per lo studio dell’attività genica e del metabolismo cellulare. Utilizzando la trascrittomica, hanno analizzato l’intero insieme delle molecole di mRNA e sono così riusciti a trarre conclusioni sull’attività dei singoli geni. Hanno inoltre analizzato l’intera gamma dei prodotti metabolici presenti nelle cellule e hanno utilizzato la tracciatura metabolica per seguire il percorso di specifici nutrienti attraverso le vie metaboliche delle cellule tumorali. Gli studi sono stati condotti su colture cellulari, modelli animali e modelli tumorali derivati da pazienti.
«La nostra ricerca dimostra che tutte le forme di carcinoma polmonare a piccole cellule studiate dipendono dalla cisteina. Se la cisteina viene sottratta alle cellule tumorali, tutte queste muoiono. Tuttavia, è lo stato della cellula, regolato da una proteina regolatrice, a determinare come ciò avvenga», spiega la professoressa Silvia von Karstedt del Dipartimento di Genomica Traslazionale e del Centro di Medicina Molecolare di Colonia (CMMC) dell’Università di Colonia, coautrice senior dello studio. «Le cellule con bassi livelli della proteina ASCL1, che regola lo stato cellulare, muoiono per ferroptosi. Le cellule con livelli elevati di ASCL1, invece, possono impedire questo processo, rendendosi così più resistenti. Siamo riusciti a dimostrare che ASCL1 attiva il gene GCH1 in questo processo. Ciò favorisce la produzione di antiossidanti, che proteggono le cellule dai danni ossidativi nocivi. Se, oltre alla cisteina, viene bloccato anche questo meccanismo protettivo, la crescita tumorale può essere significativamente rallentata nei modelli preclinici».
I tumori cancerosi sono costituiti da diverse popolazioni cellulari, che possono rispondere in modo diverso al trattamento. Allo stesso tempo, le cellule possono modificare il proprio stato e sviluppare così nuove strategie di sopravvivenza. «I nostri risultati dimostrano che questa diversità nasconde anche un punto debole comune: questa dipendenza dalla cisteina si osserva in vari stati cellulari. Se riusciremo a sfruttare con successo questa interdipendenza, bloccando al contempo i vari meccanismi di difesa delle cellule tumorali, potremmo avere una nuova strategia per impedire la sopravvivenza delle cellule tumorali», ha affermato von Karstedt.
Lo studio preclinico dimostra quindi quanto l’adattabilità delle cellule tumorali sia strettamente legata al loro metabolismo e alla loro capacità di sopravvivere in condizioni di stress. I risultati forniscono inoltre un potenziale punto di partenza per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. In studi successivi, i ricercatori intendono caratterizzare in modo più dettagliato i meccanismi protettivi identificati e indagare come questi possano essere influenzati in modo specifico e terapeutico.
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