I microbi intestinali contribuiscono a determinare la risposta dell'organismo alla vaccinazione

La vaccinazione è uno degli strumenti più importanti per prevenire le malattie infettive e tutelare la salute pubblica. Tuttavia, le risposte immunitarie dopo la vaccinazione variano notevolmente da persona a persona: se si somministra lo stesso identico vaccino a molte persone, alcune manifesteranno effetti collaterali quali febbre e sintomi simil-influenzali, mentre altre non avvertiranno alcun disturbo. Il rischio di effetti collaterali come la febbre può rendere le persone riluttanti a farsi vaccinare, riducendo potenzialmente i tassi di vaccinazione e aumentando il rischio di malattie e decessi evitabili. La febbre riflette una risposta immunitaria infiammatoria; attualmente, tuttavia, non è chiaro perché solo alcune persone manifestino febbre dopo la somministrazione dei vaccini.

I ricercatori dell’Istituto Max Planck per la Biologia di Tubinga, della Georgia State University, dell’Institut Pasteur di Parigi, dell’Istituto Nazionale Francese per la Salute e la Ricerca Medica (Inserm), dell’Università del Manitoba, dell’Università della California a San Diego e dell’Istituto di Medicina Tropicale dell’Università di Tubinga hanno ora dimostrato che una delle cause della variabilità nella risposta immunitaria potrebbe essere il microbioma intestinale. I trilioni di microrganismi che popolano l’intestino umano variano da individuo a individuo e interagiscono continuamente con il sistema immunitario. Interagendo con il nostro sistema immunitario, questi microrganismi contribuiscono a definire lo stato immunitario di una persona anche prima della vaccinazione.

Per comprendere il ruolo del microbioma durante la vaccinazione, un team di ricercatori guidato da Ruth Ley del Dipartimento di Scienze del Microbioma presso l’Istituto Max Planck di Biologia di Tubinga ha avviato lo studio µHEAT (Microbial-Human Ecology and Temperature). Con il supporto di Meral Esen dell’Istituto di Medicina Tropicale di Tubinga, lo studio ha reclutato giovani adulti sani che hanno ricevuto un vaccino contro il SARS-CoV-2 nel 2021 e nel 2022. I partecipanti hanno fornito campioni fecali per la profilazione del microbioma e campioni di sangue per le analisi immunologiche, registrando regolarmente la propria temperatura nella settimana precedente e successiva alla vaccinazione.

«È stato un momento difficile per avviare un nuovo studio sull’uomo, con la pandemia ancora in corso», afferma l’autrice principale Kelsey Huus, che ha guidato µHEAT nell’ambito del suo lavoro post-dottorato ed è ora assistente professore presso l’Università di Ottawa in Canada. «Non volevamo gravare i partecipanti con troppe misurazioni o visite, ed è stata un po’ una corsa contro il tempo per organizzare lo studio prima che tutti fossero già vaccinati. Ma ne è valsa assolutamente la pena, perché il progetto ha prodotto risultati davvero entusiasmanti».

Una firma microbica prima della vaccinazione

Come previsto, i partecipanti hanno mostrato notevoli differenze nelle loro risposte termiche e alcuni hanno sviluppato una febbre piuttosto alta. È interessante notare che diversi fattori contraddistinguevano questi soggetti con risposte febbrili più intense già prima della vaccinazione. In particolare, i microbiomi dei partecipanti che hanno successivamente sviluppato risposte febbrili più intense mostravano una maggiore attività dei geni batterici legati alla motilità, in particolare dei geni utilizzati per produrre i flagelli a forma di frusta che consentono ai batteri di nuotare.

I flagelli batterici — le strutture che consentono a molti batteri di nuotare — sono costituiti da piccole proteine chiamate flagelline. Poiché le flagelline sono prodotte anche da batteri patogeni come la Salmonella, il sistema immunitario umano le riconosce come segnali potenzialmente pericolosi e risponde con un’infiammazione.

È importante sottolineare che queste differenze nel microbioma erano già presenti prima della vaccinazione. I partecipanti con risposte febbrili più intense hanno mostrato anche segni di uno stato di base più infiammatorio, comprese differenze nei marcatori infiammatori nei campioni di sangue e feci. Nel loro insieme, queste osservazioni suggeriscono che la produzione microbica di flagellina potrebbe contribuire al tono immunitario preesistente di un individuo e quindi influenzare la risposta alla vaccinazione.

Verificare se il microbioma possa determinare la risposta

I ricercatori hanno condotto un classico esperimento sul microbioma per verificare se questo influisca sulla risposta immunitaria: hanno trasferito i microbiomi fecali dei partecipanti allo studio in topi privi di microbi intestinali propri. Questi topi sono stati poi vaccinati, per determinare se il microbioma da solo potesse causare differenze nelle risposte al vaccino. Infatti, i topi che hanno ricevuto microbiomi da partecipanti allo studio che avevano manifestato una forte risposta febbrile hanno sviluppato un’infiammazione più grave dopo la somministrazione del vaccino, rispetto ai topi che hanno ricevuto microbiomi da soggetti con risposte più lievi. Inoltre, l’effetto dipendeva in parte dalla capacità degli animali di rilevare la flagellina microbica, fornendo la prova che la flagellina contribuisce alla risposta infiammatoria al vaccino.

Nel complesso, i risultati sperimentali suggeriscono che il microbioma intestinale possa contribuire a determinare lo stato infiammatorio dell’ospite prima della vaccinazione, con le flagelline microbiche che contribuiscono all’intensità della risposta infiammatoria al vaccino.

L’alimentazione potrebbe modificare questo tono immunitario?

I ricercatori hanno anche indagato sul motivo per cui alcuni microbiomi producessero più flagellina, concentrandosi sull’alimentazione come potenziale fattore. I partecipanti allo studio che seguivano diete a base vegetale tendevano ad avere risposte febbrili più deboli dopo la vaccinazione. I ricercatori hanno quindi verificato se i fattori alimentari potessero influenzare la produzione di flagellina da parte dei microbi. «Abbiamo osservato che alcuni additivi alimentari aumentavano la produzione di flagellina da parte dei microbi intestinali in vitro», spiega Benoit Chassaing, direttore di ricerca dell’Inserm presso l’Institut Pasteur. «È interessante notare che questi risultati dimostrano che alcuni componenti di una dieta industrializzata possono favorire la crescita di batteri intestinali flagellati e aumentare la produzione complessiva di flagellina».

Hirohito Abo, coautore della Georgia State University di Atlanta, sottolinea le implicazioni più ampie dell’alimentazione nella risposta immunitaria alla vaccinazione: «Abbiamo scoperto che una dieta occidentale ad alto contenuto di grassi potenziava le risposte infiammatorie al vaccino nei topi». «Sebbene non siamo riusciti a dimostrare che la dieta determini le risposte al vaccino negli esseri umani, i risultati del nostro studio suggeriscono che l’alimentazione sia uno dei fattori in grado di modificare un microbioma pro-infiammatorio”, riassume Kelsey Huus. “Saranno necessari studi interventistici sull’uomo per determinare se i cambiamenti nella dieta possano alterare la produzione microbica di flagellina negli esseri umani e, di conseguenza, le risposte al vaccino come la febbre.”

Il microbioma contribuisce a definire il tono immunitario

«La vaccinazione offre un modo controllato per comprendere perché le persone possano rispondere in modo così diverso alla stessa sfida immunitaria», afferma Ruth Ley, direttrice del Dipartimento di Scienze del Microbioma. «I nostri risultati mostrano che la flagellina microbica è uno dei fattori che contribuiscono a questo stato immunitario di base, fornendo un potenziale collegamento tra le differenze nel microbioma intestinale e le differenze nelle risposte immunitarie».

In futuro, si potrebbero testare interventi mirati al microbioma per cercare di ridurre le forti reazioni febbrili dopo la vaccinazione, il che potrebbe contribuire a dissipare le preoccupazioni che alimentano la riluttanza nei confronti dei vaccini. Inoltre, lo studio µHEAT suggerisce che il microbioma possa contribuire a determinare il tono immunitario di un individuo, con implicazioni sul modo in cui le persone rispondono a una serie di sfide immunitarie che vanno oltre la vaccinazione.

«In definitiva, questo lavoro si aggiunge alle prove sempre più numerose che il microbioma intestinale svolga un ruolo centrale nella salute immunitaria umana», aggiunge Kelsey Huus. «Comprendere queste interazioni potrebbe ora aprire nuove opportunità per migliorare il modo in cui prevediamo, preveniamo e gestiamo le differenze individuali nelle risposte immunitarie».