Las bacterias intestinales contribuyen a determinar la respuesta del organismo a la vacunación

La vacunación es una de las herramientas más importantes para prevenir enfermedades infecciosas y proteger la salud pública. Sin embargo, las respuestas inmunitarias tras la vacunación varían enormemente de una persona a otra: si se administra exactamente la misma vacuna a muchas personas, algunas experimentarán efectos secundarios como fiebre y síntomas similares a los de la gripe, mientras que otras se sentirán bien. El riesgo de sufrir efectos secundarios como la fiebre puede hacer que las personas se muestren reacias a vacunarse, lo que podría reducir las tasas de vacunación y aumentar el riesgo de enfermedades y muertes evitables. La fiebre refleja una respuesta inmunitaria inflamatoria; sin embargo, actualmente no está claro por qué solo algunas personas presentan fiebre tras la vacunación.

Investigadores del Instituto Max Planck de Biología de Tubinga, la Universidad Estatal de Georgia, el Instituto Pasteur de París, el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia (Inserm), la Universidad de Manitoba, la Universidad de California en San Diego y el Instituto de Medicina Tropical de la Universidad de Tubinga han demostrado ahora que una de las causas de la variación en la respuesta inmunitaria podría ser la microbiota intestinal. Los billones de microorganismos que habitan en el intestino humano varían de una persona a otra e interactúan continuamente con el sistema inmunitario. Al interactuar con nuestro sistema inmunitario, estos microorganismos contribuyen a determinar el estado inmunitario de una persona incluso antes de la vacunación.

Para comprender el papel del microbioma durante la vacunación, un equipo de investigadores dirigido por Ruth Ley, del Departamento de Ciencias del Microbioma del Instituto Max Planck de Biología de Tubinga, puso en marcha el estudio µHEAT (Ecología Microbiana-Humana y Temperatura). Con el apoyo de Meral Esen, del Instituto de Medicina Tropical de Tubinga, el estudio reclutó a adultos jóvenes sanos que recibieron la vacuna contra el SARS-CoV-2 en 2021 y 2022. Los participantes proporcionaron muestras fecales para el perfil del microbioma y muestras de sangre para realizar mediciones inmunitarias, y registraron regularmente su temperatura durante la semana anterior y posterior a la vacunación.

«Fue un momento complicado para poner en marcha un nuevo estudio en humanos, con la pandemia aún en curso», afirma la autora principal, Kelsey Huus, que dirigió el estudio µHEAT como parte de su trabajo posdoctoral y ahora es profesora adjunta en la Universidad de Ottawa, en Canadá. «No queríamos sobrecargar a los participantes con demasiadas mediciones o visitas, y fue una especie de carrera contra el reloj para organizar el estudio antes de que todo el mundo se hubiera vacunado ya. Pero mereció totalmente la pena, porque el proyecto arrojó unos resultados muy interesantes».

Una firma microbiana antes de la vacunación

Tal y como se esperaba, los participantes mostraron diferencias notables en sus respuestas térmicas, y algunos desarrollaron fiebre considerable. Curiosamente, varios factores distinguían a estas personas con respuestas febriles más intensas incluso antes de su vacunación. En particular, los microbiomas de los participantes que posteriormente desarrollaron respuestas febriles más intensas mostraban una mayor actividad de los genes de motilidad bacteriana, especialmente los genes utilizados para producir los flagelos —estructuras en forma de látigo que permiten a las bacterias nadar—.

Los flagelos bacterianos —las estructuras que permiten a muchas bacterias desplazarse— están formados por pequeñas proteínas llamadas flagelinas. Dado que las flagelinas también son producidas por bacterias patógenas como la Salmonella, el sistema inmunitario humano las reconoce como señales potencialmente peligrosas y responde con inflamación.

Es importante destacar que estas diferencias en el microbioma ya estaban presentes antes de la vacunación. Los participantes con respuestas febriles más intensas también mostraron indicios de un estado basal más inflamatorio, incluyendo diferencias en los marcadores inflamatorios en muestras de sangre y heces. En conjunto, las observaciones sugirieron que la producción microbiana de flagelina podría contribuir al estado inmunitario preexistente de un individuo y, por lo tanto, influir en la respuesta a la vacunación.

Comprobación de si el microbioma puede influir en la respuesta

Los investigadores llevaron a cabo un experimento clásico sobre el microbioma para comprobar si este afecta a la respuesta inmunitaria: transfirieron microbiomas fecales de los participantes en el estudio a ratones que carecían de sus propios microbios intestinales. A continuación, se vacunó a estos ratones para determinar si el microbioma por sí solo podía provocar diferencias en las respuestas a la vacuna. De hecho, los ratones que recibieron microbiomas de participantes en el estudio que presentaban respuestas febriles intensas desarrollaron una inflamación más grave tras la vacunación, en comparación con los ratones que recibieron microbiomas de aquellos con respuestas más leves. Además, el efecto dependía en parte de la capacidad de los animales para detectar la flagelina microbiana, lo que aporta pruebas de que la flagelina contribuye a la respuesta inflamatoria a la vacuna.

En conjunto, los resultados experimentales sugieren que el microbioma intestinal puede ayudar a establecer el estado inflamatorio del huésped antes de la vacunación, y que las flagelinas microbianas contribuyen a la intensidad de la respuesta inflamatoria a la vacuna.

¿Podría la dieta modificar este estado inmunitario?

Los investigadores también estudiaron por qué algunos microbiomas producían más flagelina en primer lugar, centrándose en la dieta como un posible factor. Los participantes en el estudio que seguían dietas de origen vegetal tendían a presentar respuestas febriles más débiles tras la vacunación. Por lo tanto, los investigadores comprobaron si los factores dietéticos podían influir en la producción microbiana de flagelina. «Pudimos observar que ciertos aditivos alimentarios aumentaban la producción de flagelina por parte de los microbios intestinales in vitro», explica Benoit Chassaing, director de investigación del Inserm en el Instituto Pasteur. «Curiosamente, estos hallazgos muestran que los componentes de una dieta industrializada pueden favorecer el crecimiento de bacterias intestinales flageladas y aumentar la producción global de flagelina».

Hirohito Abo, coautor de la Universidad Estatal de Georgia en Atlanta, subraya las implicaciones más amplias de la dieta en la respuesta inmunitaria a la vacunación: «Descubrimos que una dieta occidental rica en grasas potenciaba las respuestas inflamatorias a la vacuna en ratones». «Aunque no hemos podido demostrar que la dieta determine las respuestas a las vacunas en los seres humanos, los resultados de nuestro estudio sugieren que la dieta es un factor capaz de modificar un microbioma proinflamatorio», resume Kelsey Huus. «Serán necesarios estudios intervencionistas en personas para determinar si los cambios en la dieta pueden alterar la producción microbiana de flagelina en los seres humanos y, a su vez, las respuestas a las vacunas, como la fiebre».

El microbioma ayuda a establecer el estado inmunitario

«La vacunación ofrece una forma controlada de comprender por qué las personas pueden responder de manera tan diferente ante el mismo desafío inmunológico», afirma Ruth Ley, directora del Departamento de Ciencia del Microbioma. «Nuestros hallazgos muestran que la flagelina microbiana es uno de los factores que contribuyen a este estado inmunológico basal, lo que establece un posible vínculo entre las diferencias en el microbioma intestinal y las diferencias en las respuestas inmunitarias».

En el futuro, podrían probarse intervenciones dirigidas al microbioma para intentar reducir las fuertes respuestas febriles tras la vacunación, lo que podría ayudar a disipar las preocupaciones que contribuyen a la reticencia a la vacunación. Además, el estudio µHEAT sugiere que el microbioma puede ayudar a determinar el estado inmunológico de una persona, lo que tiene implicaciones en cómo las personas responden a una serie de retos inmunológicos más allá de la vacunación.

«En última instancia, este trabajo se suma a la creciente evidencia de que la microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la salud inmunológica humana», añade Kelsey Huus. «Comprender estas interacciones podría abrir ahora nuevas oportunidades para mejorar la forma en que predecimos, prevenimos y gestionamos las diferencias individuales en las respuestas inmunitarias».