Les microbes intestinaux contribuent à déterminer la réponse de l'organisme à la vaccination

La vaccination est l’un des outils les plus importants pour prévenir les maladies infectieuses et protéger la santé publique. Cependant, les réponses immunitaires après la vaccination varient considérablement d’une personne à l’autre : si l’on administre exactement le même vaccin à un grand nombre de personnes, certaines présenteront des effets secondaires tels que de la fièvre et des symptômes grippaux, tandis que d’autres ne ressentiront aucun trouble. Le risque d’effets secondaires tels que la fièvre peut inciter les gens à hésiter à se faire vacciner, ce qui pourrait réduire les taux de vaccination et augmenter le risque de maladies et de décès évitables. La fièvre reflète une réponse immunitaire inflammatoire ; cependant, on ne sait pas encore clairement pourquoi seules certaines personnes présentent de la fièvre après la vaccination.

Des chercheurs de l’Institut Max Planck de biologie de Tübingen, de l’Université d’État de Géorgie, de l’Institut Pasteur à Paris, de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), de l’université du Manitoba, de l’université de Californie à San Diego et de l’Institut de médecine tropicale de l’université de Tübingen ont désormais démontré que le microbiote intestinal pourrait être l’une des causes de cette variation de la réponse immunitaire. Les milliers de milliards de micro-organismes qui peuplent l’intestin humain varient d’un individu à l’autre et interagissent en permanence avec le système immunitaire. En interagissant avec notre système immunitaire, ces micro-organismes contribuent à définir l’état immunitaire d’une personne avant même la vaccination.

Afin de comprendre le rôle du microbiome lors de la vaccination, une équipe de chercheurs dirigée par Ruth Ley, du département des sciences du microbiome de l’Institut Max Planck de biologie de Tübingen, a mis en place l’étude µHEAT (Microbial-Human Ecology and Temperature). Avec le soutien de Meral Esen, de l’Institut de médecine tropicale de Tübingen, l’étude a recruté de jeunes adultes en bonne santé recevant un vaccin contre le SARS-CoV-2 en 2021 et 2022. Les participants ont fourni des échantillons de selles pour l’analyse du microbiome et des échantillons sanguins pour les mesures immunitaires, et ont régulièrement enregistré leur température au cours de la semaine précédant et suivant la vaccination.

« C’était une période difficile pour mettre en place une nouvelle étude chez l’homme, alors que la pandémie faisait rage », explique l’auteure principale, Kelsey Huus, qui a dirigé µHEAT dans le cadre de ses travaux postdoctoraux et occupe désormais le poste de professeure adjointe à l’Université d’Ottawa, au Canada. « Nous ne voulions pas surcharger les participants avec trop de mesures ou de visites, et c’était un peu une course contre la montre pour mettre l’étude en place avant que tout le monde ne soit déjà vacciné. Mais cela en valait vraiment la peine, car le projet a donné des résultats très prometteurs. »

Une signature microbienne avant la vaccination

Comme prévu, les participants présentaient des réponses thermiques très différentes, et certains ont développé une forte fièvre. Il est intéressant de noter que plusieurs facteurs distinguaient ces personnes présentant des réponses fébriles plus marquées avant même leur vaccination. Notamment, les microbiomes des participants qui ont par la suite développé des réponses fébriles plus intenses montraient une activité accrue des gènes bactériens liés à la motilité, en particulier ceux impliqués dans la fabrication des flagelles en forme de fouet permettant aux bactéries de nager.

Les flagelles bactériens — ces structures qui permettent à de nombreuses bactéries de se déplacer — sont constitués de petites protéines appelées flagellines. Comme les flagellines sont également produites par des bactéries pathogènes telles que Salmonella, le système immunitaire humain les reconnaît comme des signaux potentiellement dangereux et y répond par une inflammation.

Il est important de noter que ces différences de microbiome étaient déjà présentes avant la vaccination. Les participants présentant des réactions fébriles plus marquées montraient également des signes d’un état inflammatoire de base plus prononcé, notamment des différences au niveau des marqueurs inflammatoires dans les échantillons sanguins et fécaux. Dans l’ensemble, ces observations suggèrent que la production microbienne de flagellines pourrait contribuer au tonus immunitaire préexistant d’un individu et, par conséquent, influencer la réponse à la vaccination.

Vérifier si le microbiome peut influencer la réponse

Les chercheurs ont mené une expérience classique sur le microbiome afin de vérifier si celui-ci affectait la réponse immunitaire : ils ont transféré les microbiomes fécaux des participants à l’étude vers des souris dépourvues de leurs propres microbes intestinaux. Ces souris ont ensuite été vaccinées, afin de déterminer si le microbiome à lui seul pouvait entraîner des différences dans les réponses vaccinales. En effet, les souris ayant reçu les microbiomes de participants à l’étude présentant des réponses fébriles intenses ont développé une inflammation plus sévère après la vaccination, par rapport aux souris ayant reçu les microbiomes de participants présentant des réponses plus modérées. De plus, cet effet dépendait en partie de la capacité des animaux à détecter la flagelline microbienne, ce qui prouve que la flagelline contribue à la réponse inflammatoire au vaccin.

Dans l’ensemble, ces résultats expérimentaux suggèrent que le microbiote intestinal peut contribuer à définir l’état inflammatoire de l’hôte avant la vaccination, les flagellines microbiennes jouant un rôle dans l’intensité de la réponse inflammatoire au vaccin.

L’alimentation pourrait-elle modifier ce tonus immunitaire ?

Les chercheurs ont également cherché à comprendre pourquoi certains microbiomes produisaient davantage de flagelline, en s’intéressant notamment à l’alimentation comme facteur potentiel. Les participants à l’étude suivant un régime à base de végétaux avaient tendance à présenter des réponses fébriles plus faibles après la vaccination. Les chercheurs ont donc cherché à déterminer si des facteurs alimentaires pouvaient influencer la production microbienne de flagelline. « Nous avons pu constater que certains additifs alimentaires augmentaient la production de flagelline par les microbes intestinaux in vitro », explique Benoît Chassaing, directeur de recherche à l’Inserm à l’Institut Pasteur. « Il est intéressant de noter que ces résultats montrent que certains composants d’un régime alimentaire industrialisé peuvent favoriser la croissance de bactéries intestinales flagellées et augmenter la production globale de flagelline. »

Hirohito Abo, coauteur de l’étude et chercheur à l’université d’État de Géorgie à Atlanta, souligne les implications plus larges de l’alimentation sur la réponse immunitaire à la vaccination : « Nous avons constaté qu’un régime occidental riche en graisses renforçait les réponses inflammatoires au vaccin chez la souris. » «Bien que nous n’ayons pas pu démontrer que l’alimentation détermine les réponses vaccinales chez l’homme, les résultats de notre étude suggèrent que l’alimentation est un facteur capable de modifier un microbiome pro-inflammatoire », résume Kelsey Huus. « Des études interventionnelles chez l’homme seront nécessaires pour déterminer si des changements alimentaires peuvent modifier la production microbienne de flagelline chez l’homme et, par conséquent, les réponses vaccinales telles que la fièvre. »

Le microbiome contribue à définir le « tonus » immunitaire

« La vaccination offre un moyen contrôlé de comprendre pourquoi les personnes peuvent réagir de manière si différente à un même stimulus immunitaire », explique Ruth Ley, directrice du département des sciences du microbiome. « Nos résultats montrent que la flagelline microbienne contribue à cet état immunitaire de base, établissant ainsi un lien potentiel entre les différences au niveau du microbiome intestinal et celles observées dans les réponses immunitaires. »

À l’avenir, des interventions ciblant le microbiome pourraient être testées pour tenter de réduire les fortes réactions fébriles après la vaccination, ce qui pourrait contribuer à dissiper les inquiétudes qui alimentent la réticence à la vaccination. De plus, l’étude µHEAT suggère que le microbiome pourrait contribuer à définir le tonus immunitaire d’un individu, ce qui a des implications sur la manière dont les personnes réagissent à toute une série de défis immunitaires au-delà de la vaccination.

« En fin de compte, ces travaux viennent s’ajouter aux preuves de plus en plus nombreuses indiquant que le microbiote intestinal joue un rôle central dans la santé immunitaire humaine », ajoute Kelsey Huus. « La compréhension de ces interactions pourrait désormais ouvrir de nouvelles perspectives pour améliorer la manière dont nous prédisons, prévenons et gérons les différences individuelles dans les réponses immunitaires. »