Sulle tracce di nuovi farmaci candidati
Il potenziale nascosto nei genomi dei batteri delle torbiere
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Molti dei nostri farmaci più importanti — in particolare gli antibiotici — derivano da sostanze prodotte dai batteri in natura. I batteri utilizzano queste molecole come armi biochimiche contro i concorrenti o per acquisire sostanze nutritive dall’ambiente circostante. Un nuovo studio rivela la portata di questo arsenale microbico in habitat difficili. Il gruppo di ricerca ha riunito scienziati del Cluster di Eccellenza «Balance of the Microverse» dell’Università di Jena, dell’Università Heinrich Heine di Düsseldorf, dell’Università del Delaware e del Centro tedesco per la ricerca integrativa sulla biodiversità (iDiv) di Halle-Jena-Lipsia. Insieme, hanno esaminato più da vicino il materiale genetico dei batteri delle torbiere.
Oltre 8.000 schemi genetici inesplorati
Per la loro analisi, i ricercatori hanno esaminato campioni di torba provenienti dalla torbiera di Schlöppnerbrunnen, situata nel massiccio del Fichtelgebirge, in Baviera. Utilizzando il sequenziamento ad alta produttività e la metagenomica, hanno analizzato il materiale genetico della comunità microbica locale e identificato quasi 9.700 cluster genici biosintetici — sezioni di DNA contenenti le istruzioni per la produzione di composti biologicamente attivi.
Anche dopo che il team ha filtrato i frammenti genici incompleti, sono rimasti più di 8.000 cluster genici affidabili. È degno di nota il fatto che circa il 97 per cento non potesse essere assegnato ad alcuna famiglia di cluster genici precedentemente nota presente nelle banche dati globali. Essi rappresentano quindi un panorama biochimico in gran parte inesplorato.
«Anche una piccola torbiera ospita una sorprendente diversità di modelli per i prodotti naturali. Molti provengono da microrganismi che sono ancora difficili da studiare in laboratorio», spiega il primo autore Zander Human dell’Università di Jena.
Avere un modello non significa utilizzarlo
La presenza di un modello nel DNA di un batterio non implica automaticamente che la sostanza corrispondente venga prodotta in natura. Il team ha quindi compiuto un ulteriore passo avanti, misurando l’RNA messaggero (mRNA) per valutare quali geni fossero attivamente utilizzati nella torbiera.
I risultati mettono in discussione le ipotesi esistenti: solo circa il 9-27 per cento dei cluster genici esaminati era attivo nel proprio ambiente naturale. Alcuni gruppi batterici con un potenziale genetico particolarmente ampio — che talvolta portavano nel proprio genoma più di 20 modelli genetici diversi — sono rimasti in gran parte inattivi nella torbiera.
Al contrario, i batteri noti come Acidobacteriota si sono dimostrati i più attivi. Sebbene il loro repertorio genetico fosse relativamente modesto, essi rappresentavano circa due terzi dei segnali misurati provenienti dai geni dei prodotti naturali. I dati hanno inoltre rivelato un chiaro schema: l’attività di questi geni negli Acidobacteriota era particolarmente elevata in concomitanza con l’attività dei geni codificanti per gli enzimi che degradano il materiale vegetale complesso. La biosintesi dei prodotti naturali in questi batteri sembra quindi strettamente legata al modo in cui ottengono i nutrienti.
«Il numero dei modelli genetici da solo ci dice ben poco su ciò che un microrganismo fa effettivamente nel proprio habitat. Dobbiamo anche comprendere le condizioni in cui attiva questi geni», sottolinea il coautore, il dott. Carl-Eric Wegner, delle università di Jena e Düsseldorf.
Comprendere l’equilibrio microbico nelle torbiere
I risultati sono strettamente in linea con l’orientamento di ricerca del Cluster di Eccellenza «Balance of the Microverse», che studia come le comunità microbiche interagiscono e mantengono l’equilibrio all’interno di ecosistemi complessi.
«Le torbiere sono habitat dinamici caratterizzati da forti gradienti ambientali, ad esempio nei livelli di ossigeno e nella disponibilità di nutrienti. Il nostro studio dimostra chiaramente che la biosintesi dei prodotti naturali non avviene in modo isolato, ma è strettamente integrata nel ruolo dei microrganismi nei cicli biogeochimici all’interno di sistemi complessi», spiega la professoressa Kirsten Küsel, coautrice dello studio e portavoce del Polo di Eccellenza.
Una nuova prospettiva per la ricerca farmaceutica
Lo studio offre un importante spunto per la ricerca di futuri farmaci: lo screening dei genomi con il maggior numero di modelli genetici non è sufficiente. Ciò che conta è il contesto ecologico in cui i microrganismi mettono effettivamente in pratica il loro arsenale genetico. Gruppi precedentemente trascurati, come gli Acidobacteriota, stanno quindi suscitando un crescente interesse nella ricerca sui prodotti naturali.
Nuove direzioni per la scoperta di farmaci futuri
I risultati hanno implicazioni di vasta portata per la biotecnologia farmaceutica e per la ricerca mirata di nuovi candidati farmaci. La ricerca sui prodotti naturali si è tradizionalmente concentrata sullo screening genomico in gruppi batterici ben noti, quali gli actinobatteri e gli pseudomonadi, che ospitano vaste librerie di geni biosintetici.
Tuttavia, come dimostra lo studio attuale, questi produttori apparentemente dotati possono rimanere in gran parte inattivi nel loro ambiente naturale. Ciò suggerisce un cambiamento di approccio: per attivare i cluster genici inattivi in laboratorio, i ricercatori devono ricreare specifici stimoli ecologici provenienti dagli habitat naturali degli organismi — ad esempio, fornendo fibre vegetali complesse o particolari segnali nutrizionali.
Anche gruppi precedentemente trascurati e difficili da coltivare in laboratorio, come gli Acidobacteriota, stanno entrando sotto i riflettori. Studiarli in modo sistematico potrebbe consentire l’accesso a classi di molecole completamente nuove, offrendo potenzialmente nuove strade per affrontare la resistenza antimicrobica o gravi malattie infiammatorie.
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