Monoklonaler Antikörper

Monoklonale Antikörper sind Antikörper, also immunologisch aktive Proteine, die von einer auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgehenden Zelllinie (Zellklon) produziert werden und die sich gegen ein einzelnes Epitop richten. Eine physiologisch vorkommende Immunantwort gegen ein in den Körper eingedrungenes Antigen ist dagegen stets polyklonal und richtet sich z. B. gegen viele verschiedene Teile auf einem Bakterium.

In der Diagnostik und Forschung spielen monoklonale Antikörper eine große Rolle, da sie mit hoher Spezifität verschiedenste Moleküle binden können. Die Bindung der Antikörper lässt sich dann mit unterschiedlichen Techniken nachweisen. Diese Antigen-Antikörper-Reaktion bildet die Grundlage für zahlreiche diagnostische Verfahren (z. B. Immunphänotypisierung, FACS, Immunhistologie, ELISA, ELISPOT, Radioimmunoassay und Western Blot). Viele der von monoklonalen Antikörpern erkannten Zelloberflächenantigene menschlicher Zellen werden in der CD-Nomenklatur klassifiziert.

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Herstellung monoklonaler Antikörper

Das Prinzip der Herstellung monoklonaler Antikörper geht auf César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne von 1975 zurück,^[1] die dafür im Jahr 1984 den Nobelpreis für Medizin erhalten haben.^[2] Die Technik beruht auf der Verschmelzung von Antikörper-produzierenden B-Zellen mit Zellen einer Myelom-Zelllinie, wodurch hybride Zellen entstehen, die unbegrenzt Antikörper einer bestimmten Spezifität produzieren (Hybridom-Technik).

Bei der Herstellung monoklonaler Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen wird zunächst eine Maus mit diesem Antigen immunisiert (1, siehe Abbildung). Aufgrund der Immunantwort kommt es zur Bildung von B-Lymphozyten, die Antikörper bilden, welche mit dem Antigen reagieren und die sich in der Milz anreichern. Aus der entnommenen Milz (2) werden die B-Lymphozyten isoliert und mit Zellen (Plasmazellen) einer aus einem Myelom (Plasmozytom) gewonnenen Zelllinie (3) fusioniert (4), es entstehen sogenannte Hybridomzelllinien (5). Diese Hybridomzellen vereinigen Eigenschaften ihrer Ursprungszellen: vom B-Lymphozyt die Eigenschaft einen bestimmten Antikörper zu produzieren, von der Myelomzelle die Fähigkeit zu unbegrenztem Wachstum im Reagenzglas. Für die Gewinnung des monoklonalen Antikörpers wird die Hybridomzelllinie ausgewählt, die am besten das gewünschte Epitop auf dem Antigen bindet (6). Die unsterbliche Zelllinie wird aufbewahrt und der Zellüberstand wird regelmäßig bei Bedarf geerntet (7). Die Antikörper heißen monoklonal, weil sie aus einer einzigen Ursprungs-B-Zelle stammen und daher alle identisch sind.

Ein großer Fortschritt insbesondere zur Klonierung humaner Antikörper bildet die Technik des Phagen-Display.

Therapeutische monoklonale Antikörper

Die Versuche monoklonale Antikörper in der Therapie einzusetzen, waren zunächst nicht sehr erfolgreich. Die verwendeten Antikörper der Maus (murine Antikörper, Endung: -omab) wirken im menschlichen Organismus selbst als Antigen und können eine gegen sie gerichtete Immunantwort auslösen. Auch die für ihre erwünschte Wirkung wichtige Interaktion mit Zellen des Immunsystems des Empfängers war aufgrund der unterschiedlichen Spezies nicht optimal.

Wesentliche Fortschritte wurden erst gemacht, nachdem es in den letzten Jahren gelungen ist, modifizierte, den menschlichen Antikörpern besser angepasste monoklonale Antikörper zu entwickeln.

Terminologie der monoklonalen Antikörper

Nach Ähnlichkeit zu den menschlichen Antikörpern unterscheidet man (in aufsteigender Reihenfolge):

• murine Antikörper (von der Maus): Endung -omab
• Antikörper vom Primaten: Endung -imab
• chimäre Antikörper: Endung -ximab
• humanisierte Antikörper: Endung -zumab
• humane Antikörper: Endung -mumab

Zugelassene oder in klinischer Erprobung befindliche therapeutische monoklonale Antikörper

¹in Deutschland bisher nicht zugelassen (Stand 8/2007)
²in klinischer Prüfung
³Trotz möglicher seltener schwerer Nebenwirkungen von der FDA unter strengen Voraussetzungen wieder in den USA zugelassen, europäische Zulassung seit 6/2006.

Zur in-vivo-Diagnostik zugelassene monoklonale Antikörper

Zurückgezogene oder aufgegebene diagnostische monoklonale Antikörper

In präklinischer Prüfung oder Phase I/II-Studien befindliche therapeutische monoklonale Antikörper

Zurückgezogene oder aufgegebene therapeutische monoklonale Antikörper

Quellen

1. ↑ Köhler, G. & Milstein, C. (1975): Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. In: Nature. Bd. 256, S. 495-497. PMID 1172191. doi:10.1038/256495a0, Nachdruck in: J. Immunol. Bd. 174, S. 2453-2455. PMID 15728446 PDF
2. ↑ Informationen der Nobelstiftung zur Preisverleihung 1984 an César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne (englisch)
3. ↑ Community list of not active medicinal products for human use, abgerufen am 5. August 2007
4. ↑ NY Times Artikel zu Nebacumab