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Monoklonaler Antikörper



Monoklonale Antikörper sind Antikörper, also immunologisch aktive Proteine, die von einer auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgehenden Zelllinie (Zellklon) produziert werden und die sich gegen ein einzelnes Epitop richten. Eine physiologisch vorkommende Immunantwort gegen ein in den Körper eingedrungenes Antigen ist dagegen stets polyklonal und richtet sich z. B. gegen viele verschiedene Teile auf einem Bakterium.

In der Diagnostik und Forschung spielen monoklonale Antikörper eine große Rolle, da sie mit hoher Spezifität verschiedenste Moleküle binden können. Die Bindung der Antikörper lässt sich dann mit unterschiedlichen Techniken nachweisen. Diese Antigen-Antikörper-Reaktion bildet die Grundlage für zahlreiche diagnostische Verfahren (z. B. Immunphänotypisierung, FACS, Immunhistologie, ELISA, ELISPOT, Radioimmunoassay und Western Blot). Viele der von monoklonalen Antikörpern erkannten Zelloberflächenantigene menschlicher Zellen werden in der CD-Nomenklatur klassifiziert.

Weiteres empfehlenswertes Fachwissen

Inhaltsverzeichnis

Herstellung monoklonaler Antikörper

 

Das Prinzip der Herstellung monoklonaler Antikörper geht auf César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne von 1975 zurück,[1] die dafür im Jahr 1984 den Nobelpreis für Medizin erhalten haben.[2] Die Technik beruht auf der Verschmelzung von Antikörper-produzierenden B-Zellen mit Zellen einer Myelom-Zelllinie, wodurch hybride Zellen entstehen, die unbegrenzt Antikörper einer bestimmten Spezifität produzieren (Hybridom-Technik).

Bei der Herstellung monoklonaler Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen wird zunächst eine Maus mit diesem Antigen immunisiert (1, siehe Abbildung). Aufgrund der Immunantwort kommt es zur Bildung von B-Lymphozyten, die Antikörper bilden, welche mit dem Antigen reagieren und die sich in der Milz anreichern. Aus der entnommenen Milz (2) werden die B-Lymphozyten isoliert und mit Zellen (Plasmazellen) einer aus einem Myelom (Plasmozytom) gewonnenen Zelllinie (3) fusioniert (4), es entstehen sogenannte Hybridomzelllinien (5). Diese Hybridomzellen vereinigen Eigenschaften ihrer Ursprungszellen: vom B-Lymphozyt die Eigenschaft einen bestimmten Antikörper zu produzieren, von der Myelomzelle die Fähigkeit zu unbegrenztem Wachstum im Reagenzglas. Für die Gewinnung des monoklonalen Antikörpers wird die Hybridomzelllinie ausgewählt, die am besten das gewünschte Epitop auf dem Antigen bindet (6). Die unsterbliche Zelllinie wird aufbewahrt und der Zellüberstand wird regelmäßig bei Bedarf geerntet (7). Die Antikörper heißen monoklonal, weil sie aus einer einzigen Ursprungs-B-Zelle stammen und daher alle identisch sind.

Ein großer Fortschritt insbesondere zur Klonierung humaner Antikörper bildet die Technik des Phagen-Display.

Therapeutische monoklonale Antikörper

Die Versuche monoklonale Antikörper in der Therapie einzusetzen, waren zunächst nicht sehr erfolgreich. Die verwendeten Antikörper der Maus (murine Antikörper, Endung: -omab) wirken im menschlichen Organismus selbst als Antigen und können eine gegen sie gerichtete Immunantwort auslösen. Auch die für ihre erwünschte Wirkung wichtige Interaktion mit Zellen des Immunsystems des Empfängers war aufgrund der unterschiedlichen Spezies nicht optimal.

Wesentliche Fortschritte wurden erst gemacht, nachdem es in den letzten Jahren gelungen ist, modifizierte, den menschlichen Antikörpern besser angepasste monoklonale Antikörper zu entwickeln.

 

Terminologie der monoklonalen Antikörper

Nach Ähnlichkeit zu den menschlichen Antikörpern unterscheidet man (in aufsteigender Reihenfolge):

  • murine Antikörper (von der Maus): Endung -omab
  • Antikörper vom Primaten: Endung -imab
  • chimäre Antikörper: Endung -ximab
  • humanisierte Antikörper: Endung -zumab
  • humane Antikörper: Endung -mumab


Zugelassene oder in klinischer Erprobung befindliche therapeutische monoklonale Antikörper

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Hämatologie, Onkologie
Alemtuzumab MabCampath® humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie2
Apolizumab1,2 Remitogen® humanisiert HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome
Bevacizumab Avastin® humanisiert VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)2
Cetuximab Erbitux® chimär EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren
Eculizumab Soliris® humanisiert C5 Komplement-Faktor Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Epratuzumab1,2 LymphoCide® humanisiert CD22-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie
Galiximab1,2 - chimär CD80-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome
Gemtuzumab1 Mylotarg® humanisiert, Calicheamicin-beladen CD33-Antigen Akute myeloische Leukämie
Ibritumomab-Tiuxetan Zevalin® murin, 90Y-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)
Lumiliximab1,2 - chimär (Macaque/human) CD23-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie
Oregovomab1,2 OvaRex® murin CA125 Ovarialkarzinom
Panitumumab1 Vectibix® human EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom
Pertuzumab2 Omnitarg® humanisiert Heterodimer Antikörper gegen den EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) und den HER2/neu-Rezeptor Klinische Studien u.a. beim Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom
Rituximab MabThera® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome
Tositumomab1 Bexxar® murin, 131I-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)
Trastuzumab Herceptin® humanisiert HER2/neu-Rezeptor Brustkrebs
Zanolimumab1,2 HuMax-CD4 human CD4-Antigen auf T-Lymphozyten T-Zell-Lymphome
Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,
Basiliximab Simulect® chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Daclizumab Zenapax® humanisiert CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Epratuzumab1,2 LymphoCide® humanisiert CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,
Infliximab Remicade® chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa
Muromonab Orthoclon OKT3® murin CD3-Antigen auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen
Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d4-Integrin) Multiple Sklerose
Tocilizumab1,2 Actemra® humanisiert Interleukin 6 Rheumatoide Arthritis
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA
Infektionskrankheiten
Palivizumab Synagis® humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen
Augenheilkunde
Ranibizumab Lucentis® humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration
Dermatologie
Efalizumab Raptiva® humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis
Infliximab Remicade® chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Allergische Erkrankungen
Omalizumab Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale
Zahnheilkunde
CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt ("plantibody") spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries) als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora (www.planetbiotechnology.com)
Osteologie
Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1] human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL) Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)

1in Deutschland bisher nicht zugelassen (Stand 8/2007)
2in klinischer Prüfung
3Trotz möglicher seltener schwerer Nebenwirkungen von der FDA unter strengen Voraussetzungen wieder in den USA zugelassen, europäische Zulassung seit 6/2006.

Zur in-vivo-Diagnostik zugelassene monoklonale Antikörper

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Sulesomab LeukoScan® murin, 99mTc-markiert IMMU-MN3 Fab'-SH Fragment gegen Granulozyten Osteomyelitis
Arcitumomab CEA-Scan® murin, 99mTc-markiert IMMU-4 F(ab')2 gegen CEA kolorektal Karzinom

Zurückgezogene oder aufgegebene diagnostische monoklonale Antikörper

Name Präparat Typ Zielstruktur Geplante Anwendungsgebiete Komplikationen und Kommentar
Igovomab Indimacis 125 murin, 111In markiert CA 125-Antigen ovarielle seröse Adenokarzinome 1999 auf Antrag der Herstellerfirma vom europäischen Markt genommen[3]. Begründung?

In präklinischer Prüfung oder Phase I/II-Studien befindliche therapeutische monoklonale Antikörper

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Cantuzumab humanisiert, Mersantin-konjugiert CanAg (MUC1), Antikörper konjugiert mit Mersantin (Toxin) Darmkrebs, Magenkarzinom, Pankreaskarzinom, NSCLC
Labetuzumab humanisiert CEA (Carcinoembryonales Antigen) Darmkrebs, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom
Lumiliximab humanisiert CD23 Chronische lymphatische Leukämie, Asthma bronchiale
Mepolizumab humanisiert IL-5 (Interleukin-5) Hypereosinophilie-Syndrom
Nimotuzumab TheraCim® humanisiert EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor)
Mapatumumab human Darmkrebs
Matuzumab EMD72000 humanisiert EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Magenkrebs, Darmkrebs, NSCLC
Pertuzumab Omnitarg® humanisiert HER2/neu Brustkrebs, Prostatakarzinom, Ovarialkarzinom, NSCLC
R1450 human Amyloid-β Alzheimer-Krankheit
1D09C3 human MHC-II Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Zurückgezogene oder aufgegebene therapeutische monoklonale Antikörper

Name Präparat Typ Zielstruktur Geplante Anwendungsgebiete Komplikationen und Kommentar
Nebacumab Centoxin® humanisiert (IgM) Endotoxin Sepsis Zulassung in Europa 1991, 1993 wegen erhöhter Sterblichkeit bei Patienten nach Behandlung mit Nebacumab im Vergleich zu Plazebo vom Markt genommen[4].
Edrecolomab Panorex® Maus IgG2a EpCAM Darmkrebs Zulassung in Deutschland 1995, 2000 vom Markt genommen, da die bisherige Standardtherapie wirksamer war.
TGN1412 humanisiert CD28 Leukämie und Autoimmunerkrankungen (wie Multiple Sklerose und Rheuma) Zytokinsturm. In der öffentlichen Kritik standen Mängel in der Versuchsplanung und -durchführung, z.B. dass das Präparat an 6 Probanden gleichzeitig abgegeben wurde und die möglichen Nebenwirkungen offensichtlich unterschätzt wurden.

Quellen

  1. Köhler, G. & Milstein, C. (1975): Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. In: Nature. Bd. 256, S. 495-497. PMID 1172191. doi:10.1038/256495a0, Nachdruck in: J. Immunol. Bd. 174, S. 2453-2455. PMID 15728446 PDF
  2. Informationen der Nobelstiftung zur Preisverleihung 1984 an César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne (englisch)
  3. Community list of not active medicinal products for human use, abgerufen am 5. August 2007
  4. NY Times Artikel zu Nebacumab
 
Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Monoklonaler_Antikörper aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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