03.06.2020 - Universitat de Barcelona

Neue Meeresmoleküle mit therapeutischem Potenzial gegen Alzheimer

Ein vielversprechendes, aber schwieriges therapeutisches Ziel

Ein interdisziplinäres Forschungsprojekt an der Universität Barcelona hat zwei potenzielle Kandidaten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit identifiziert. Dabei handelt es sich um zwei Meeresmoleküle, Meridianin und Lignarenon B, die in der Lage sind, die Aktivität von GSK3B zu verändern, einem Protein, das mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird.

Die Forscherinnen und Forscher haben diese bisher unbekannten Verbindungen mit Hilfe von Bio-Computertechniken nachgewiesen, die anschliessend mit Experimenten an neuronalen Zellkulturen der Maus validiert wurden. Diese Ergebnisse werden ein besseres Verständnis der Funktionsweise des GSK3B-Moleküls ermöglichen und sind ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Alzheimer.

Die in der Zeitschrift Biomolecules veröffentlichte Arbeit ist das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen zwei Forschungsteams der Universität Barcelona unter Beteiligung von Laura Llorach Pares und Conxita Àvila von der Fakultät für Biologie und dem Institut für Biodiversitätsforschung (IRBio) sowie Ened Rodríguez, Albert Giralt und Jordi Alberch von der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften und dem Institut für Neurowissenschaften der UB (UBNeuro). Das Technologieunternehmen Molomics und die ehemalige Firma Mind the Byte haben sich ebenfalls beteiligt.

Ein vielversprechendes, aber schwieriges therapeutisches Ziel

GSK3B ist ein sehr reichlich vorhandenes Protein im Gehirn, das eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen spielt, da Veränderungen in seiner Aktivität grundlegende synaptische Signale für Lernen und Gedächtnis negativ beeinflussen und sogar stören. Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren große Anstrengungen unternommen, um GSK3B-Inhibitoren zu entwerfen, aber bisher waren sie nicht erfolgreich. "GSK3B ist seit seiner Einführung ein hoch angesehenes Molekül zur Behandlung von Alzheimer. Klinische Studien mit allen potenziellen Hemmstoffen haben jedoch so viele Nebenwirkungen verursacht, dass sie sich als große Enttäuschung erwiesen haben. Obwohl wir noch weit von einer klinischen Anwendung entfernt sind, haben die von uns beschriebenen Moleküle das Potenzial, die Grenzen anderer Inhibitoren zu überwinden", erklärt Albert Giralt, ebenfalls Mitglied von IDIBAPS und des Center for Networked Biomedical Research on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED).

Mit Hilfe von Bioinformatik-Techniken und molekulardynamischen Simulationen analysierten die Forscher das Potenzial einer Gruppe von Meeresmolekülen - isoliert und charakterisiert durch das Team von Professor Conchita Àvila -, die Aktivität von GSK3B zu hemmen. "Dies sind die Meridiane, eine Familie von Alkaloiden aus benthischen Meeresorganismen in der Antarktis, und die Lignarenone, die aus einer Schneckenmuschel aus den gemäßigten Gewässern des Mittelmeers gewonnen werden", sagte Professor Àvila.

Einfluss auf die neuronale Plastizität

Eine experimentelle In-vitro-Validierung der Hemmkapazität dieser Moleküle wurde dann mit Maus-Neuronenkulturen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass beide Verbindungen marinen Ursprungs keine offensichtlichen neurotoxischen Wirkungen haben und dass sie darüber hinaus die strukturelle neuronale Plastizität fördern. "Die neuen Moleküle üben keine übermäßige Hemmung von GSK3B aus, was interessant ist, da eine übermäßige Hemmung die Ursache für einige der unerwünschten Wirkungen sein könnte, die für andere hemmende Medikamente beschrieben wurden. Darüber hinaus induzieren sie das Wachstum des neuronalen Baums, ein Aspekt, der bei der Alzheimer-Krankheit von besonderem Interesse ist, wo die Atrophie und ihre Fehlfunktion eine wichtigere Rolle für das Auftreten von Symptomen spielt als der neuronale Tod", erklärt Albert Giralt.

Nach Ansicht der Forscher ist dies ein sehr relevantes Ergebnis, da es gar nicht so einfach ist, neue Moleküle zu identifizieren, die für Alzheimer therapeutisch sein könnten, insbesondere wenn es therapeutische Ziele gibt, die ebenso viel Enttäuschung verursacht haben wie GSK3B. Dennoch betont Giralt, dass dies erst der Anfang ist: "Um das Potenzial dieser neuen Moleküle zu bestätigen, wird in den nächsten ein bis zwei Jahren geprüft, ob die Behandlung mit diesen Medikamenten die Symptome im Tiermodell der Alzheimer-Krankheit verbessert, und wenn ja, versucht man, später klinische Studien mit diesen Molekülen durchzuführen", schließt der Forscher.

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