Neuartige, aus menschlichen Stammzellen gewonnene Leberorganoide
Supplementierung mit Gallensäuren führt zu traubenähnlichen Clustern, die Lebergewebe ähneln
Die Zugabe von Gallensäuren als Farnesoid-X-Rezeptor-Agonisten zum Kulturmedium förderte das Wachstum und die Entwicklung einzigartiger, aus Stammzellen gewonnener Leberorganoide, berichten Forscher aus Japan. Diese dreidimensionalen Leberorganoide waren in der Lage, sich nachhaltig und langfristig zu vermehren und dabei hepatozytenähnliche Merkmale beizubehalten. Ihre Ergebnisse könnten die künftige Forschung zu chronischen Lebererkrankungen vorantreiben und zu neuen therapeutischen Ansätzen für deren Behandlung führen.
Gallensäure-FXR-Signalübertragung erleichtert die langfristige Aufrechterhaltung von Lebermerkmalen in menschlichen iPSC-abgeleiteten Organoiden
Shimizu et al. (2025) | Cell Reports
Die Leber spielt eine entscheidende Rolle bei der Entgiftung von Chemikalien im Blut, unterstützt die Verdauung und reguliert wichtige Stoffwechselprozesse. Im Mittelpunkt der einzigartigen und vielfältigen Funktionen der Leber stehen die Hepatozyten - parenchymale Leberzellen. Jüngste Fortschritte in der Biotechnologie und in der Zellkulturtechnik haben die Entwicklung von hepatozytenähnlichen Zellen aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) ermöglicht.
Gegenwärtig werden diese iPSC-abgeleiteten hepatozytenähnlichen Zellen (iPS-Heps) in großem Umfang für das Screening von Arzneimitteln, die Modellierung von Krankheiten und die regenerative Medizin verwendet. Allerdings schränken veränderte hepatische Eigenschaften und eine schlechte Langzeitproliferation ihre Verwendung bei der Erforschung von Lebererkrankungen ein. Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben Wissenschaftler des Institute of Science Tokyo (Science Tokyo), Japan, in Zusammenarbeit mit dem Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science und der Juntendo University in einer bahnbrechenden Studie neuartige dreidimensionale (3D) Leberorganoide entwickelt.
Das Forschungsteam bestand aus Professor Sei Kakinuma von der Abteilung für klinische und diagnostische Laborwissenschaften, Professor Yasuhiro Asahina, Assistenzprofessor Masato Miyoshi und Projektforscher Taro Shimizu von der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Science Tokyo, Japan.
Zur Notwendigkeit neuartiger Leberorganoide erklärt Asahina: "Viele Aspekte der Mechanismen, die der Leberzirrhose und dem hepatozellulären Karzinom zugrunde liegen, sind nach wie vor unklar. Um diese Krankheiten zu untersuchen, werden Systeme auf der Basis menschlicher Hepatozyten benötigt. Bisher war es jedoch schwierig, sowohl die Eigenschaften der Hepatozyten zu erhalten als auch die Zellen in Langzeit-In-vitro-Kulturen zu vermehren. Diese Einschränkung beeinträchtigt die Modellierung chronischer Lebererkrankungen, die eine langfristige Beobachtung erfordern, erheblich.
In ihrer Studie entwickelten die Forscher zunächst zweidimensionale Kulturen von iPS-Hep-Zellen aus menschlichen iPSCs. Anschließend wurden die iPS-Hep-Zellen in eine solubilisierte Basalmembran eingebettet, um 3D-Kulturen anzulegen. Um das Wachstum und die Vermehrung der 3D-Leberorganoide zu unterstützen, entwickelten sie ein neues Kulturmedium, das sogenannte iHO-Medium (human iPSC-derived hepatic organoid), das neben anderen Wachstumsfaktoren auch Gallensäuren enthält.
Bemerkenswerterweise wiesen Leberorganoide, die mit dem iHO-Medium gezüchtet wurden, eine einzigartige traubenartige Strukturmorphologie auf und zeigten eine höhere Proliferationsrate. Andererseits bildeten Organoide, die in Abwesenheit von Gallensäuren gezüchtet wurden, überwiegend kugelförmige und zystenartige Strukturen. Bemerkenswert ist, dass iPSC-abgeleitete Leberorganoide mehr als drei Monate lang als Kulturen erhalten werden konnten und dabei ihre hepatozytenähnlichen Eigenschaften beibehielten.
Nach der Entwicklung von 3D-Leberorganoiden konzentrierten sich die Wissenschaftler auf die Bestimmung der intrinsischen Lebereigenschaften. Durch umfassende Analysen von Genexpressionsprofilen zeigten sie ein ausgeprägtes Genexpressionsprofil, das fötalen Hepatozyten in iPSC-abgeleiteten Leberorganoiden sehr ähnlich war.
Darüber hinaus wiesen die Ergebnisse der fortgeschrittenen Gensequenzierungsanalyse auf die Rolle des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) bei der anhaltenden Ausprägung hepatozytenähnlicher Merkmale in den Organoiden hin. Um die Auswirkungen der FXR-Signalübertragung zu bestätigen, fügten die Forscher dem Kulturmedium FXR-Inhibitoren hinzu. Die Zugabe von FXR-Inhibitoren reduzierte die Anzahl der traubenartigen Organoide in der Kultur erheblich.
Angeregt durch ihre Erkenntnisse ging das Forscherteam einen Schritt weiter und etablierte erfolgreich ein Hepatitis-C-Virus-Infektionsmodell in den Organoiden. "Die in unserer Studie entwickelten Leberorganoide besitzen die Fähigkeit, die Replikation von Hepatitis-Viren zu unterstützen, was auf ihr breites Anwendungspotenzial bei der Aufklärung der Pathophysiologie chronischer Lebererkrankungen hinweist - ein Bereich, der bisher nur schwer zu erforschen war", kommentiert Kakinuma.
Die Entwicklung von aus Stammzellen gewonnenen Leberorganoiden durch Forscher von Science Tokyo signalisiert den Beginn einer neuen Ära für die künftige Erforschung von Lebererkrankungen und könnte zu neuen therapeutischen Strategien führen.
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Originalveröffentlichung
Taro Shimizu, Masato Miyoshi, Sei Kakinuma, Jun Tsuchiya, Daisuke Yamane, Keiya Watakabe, Tomohiro Mochida, Kento Inada, Kaho Yamada, Kotomi Shinozaki, Ayako Sato, Shun Kaneko, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Mina Nakagawa, Mamoru Watanabe, Yasuhiro Asahina, Ryuichi Okamoto; "Bile acid-FXR signaling facilitates the long-term maintenance of hepatic characteristics in human iPSC-derived organoids"; Cell Reports, Volume 44
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