Novos organoides hepáticos derivados de células estaminais humanas
A suplementação com ácidos biliares dá origem a aglomerados semelhantes a uvas que se assemelham a tecido hepático
A adição de ácidos biliares como agonistas do recetor X farnesóide ao meio de cultura apoiou o crescimento e o desenvolvimento de organóides hepáticos derivados de células estaminais únicas, relatam investigadores do Japão. Estes organóides hepáticos tridimensionais foram capazes de uma proliferação sustentada e a longo prazo, mantendo caraterísticas semelhantes às dos hepatócitos. As suas descobertas podem ter o potencial de impulsionar a investigação futura sobre a doença hepática crónica e resultar em novas abordagens terapêuticas para o seu tratamento.
A sinalização ácido biliar-FXR facilita a manutenção a longo prazo das caraterísticas hepáticas em organoides derivados de iPSC humanas
Shimizu et al. (2025) | Cell Reports
O fígado desempenha um papel fundamental na desintoxicação de substâncias químicas no sangue, apoia a digestão e regula os principais processos metabólicos. Os hepatócitos - células hepáticas parenquimatosas - são fundamentais para as funções únicas e diversas do fígado. Os recentes avanços na biotecnologia e nas práticas de cultura de células permitiram o desenvolvimento de células semelhantes a hepatócitos a partir de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) humanas.
Atualmente, estas células semelhantes a hepatócitos derivadas de iPSC (iPS-Heps) são amplamente utilizadas para o rastreio de fármacos, modelização de doenças e medicina regenerativa. No entanto, as caraterísticas hepáticas alteradas e a fraca proliferação a longo prazo limitam a sua utilização na investigação de doenças do fígado. Para resolver estas limitações, cientistas do Instituto de Ciências de Tóquio (Science Tokyo), Japão, em colaboração com o Instituto Metropolitano de Ciências Médicas de Tóquio e a Universidade de Juntendo, desenvolveram novos organóides hepáticos tridimensionais (3D) num estudo inovador.
A equipa de investigação incluiu o Professor Sei Kakinuma do Departamento de Ciências Laboratoriais Clínicas e de Diagnóstico, o Professor Yasuhiro Asahina, o Professor Assistente Masato Miyoshi e o Investigador de Projeto Taro Shimizu do Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia, Science Tokyo, Japão.
Elaborando sobre a necessidade de novos organoides hepáticos, Asahina afirma: "Muitos aspectos dos mecanismos subjacentes envolvidos na cirrose hepática e no carcinoma hepatocelular permanecem obscuros. Para investigar estas doenças, são necessários sistemas baseados em hepatócitos humanos. No entanto, tem sido difícil manter as caraterísticas dos hepatócitos e propagar as células em culturas in vitro a longo prazo. Esta limitação afecta significativamente a modelação das doenças crónicas do fígado, que requerem uma observação a longo prazo".
No seu estudo, os investigadores desenvolveram inicialmente culturas bidimensionais de células iPS-Hep a partir de iPSCs humanas. Posteriormente, as iPS-Hep foram incorporadas numa membrana basal solubilizada para criar culturas 3D. Para apoiar o crescimento e a proliferação dos organóides hepáticos em 3D, criaram um novo meio de cultura, denominado meio de organoide hepático derivado de iPSC humana (iHO), que continha ácidos biliares, para além de outros factores de crescimento.
De forma notável, os organóides hepáticos cultivados com o meio iHO tinham uma morfologia estrutural única semelhante à da uva e demonstraram uma taxa de proliferação mais elevada. Por outro lado, os organóides cultivados na ausência de ácidos biliares formaram predominantemente estruturas esféricas e semelhantes a quistos. Nomeadamente, os organóides hepáticos derivados de iPSC podiam ser mantidos em cultura durante mais de três meses, mantendo as suas caraterísticas semelhantes às dos hepatócitos.
Após o desenvolvimento de organoides hepáticos em 3D, os cientistas concentraram-se na determinação das caraterísticas hepáticas intrínsecas. Através de análises exaustivas dos perfis de expressão genética, revelaram um perfil de expressão genética distinto que se assemelhava muito aos hepatócitos fetais nos organóides hepáticos derivados de iPSC.
Além disso, os resultados da análise avançada da sequenciação de genes indicaram o papel da sinalização do recetor X farnesóide (FXR) na expressão sustentada de caraterísticas semelhantes às dos hepatócitos observadas nos organóides. Para confirmar o impacto da sinalização FXR, os investigadores adicionaram inibidores de FXR ao meio de cultura. A adição de inibidores de FXR reduziu significativamente o número de organóides semelhantes a uvas na cultura.
Inspirada pelas suas descobertas, a equipa de investigação deu um passo em frente e estabeleceu com sucesso um modelo de infeção pelo vírus da hepatite C nos organóides. "Os organóides hepáticos desenvolvidos no nosso estudo possuem a capacidade de suportar a replicação de vírus da hepatite, o que indica o seu amplo potencial para aplicações na elucidação da fisiopatologia das doenças crónicas do fígado - uma área que tem sido difícil de estudar até agora", comenta Kakinuma.
O desenvolvimento de organóides hepáticos derivados de células estaminais por investigadores da Science Tokyo assinala o início de uma nova era para a investigação futura sobre doenças hepáticas e poderá resultar em novas estratégias terapêuticas.
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Publicação original
Taro Shimizu, Masato Miyoshi, Sei Kakinuma, Jun Tsuchiya, Daisuke Yamane, Keiya Watakabe, Tomohiro Mochida, Kento Inada, Kaho Yamada, Kotomi Shinozaki, Ayako Sato, Shun Kaneko, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Mina Nakagawa, Mamoru Watanabe, Yasuhiro Asahina, Ryuichi Okamoto; "Bile acid-FXR signaling facilitates the long-term maintenance of hepatic characteristics in human iPSC-derived organoids"; Cell Reports, Volume 44
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