Os investigadores descobrem "mini-fábricas" anteriormente desconhecidas para a dobragem de proteínas
Para que as proteínas cumpram as suas múltiplas funções, têm de ser dobradas corretamente. Uma equipa de investigação da Universidade de Basileia descobriu agora um tipo de "fábrica de dobragem" na qual as proteínas são dobradas de forma eficiente e sem erros. A falta destas fábricas pode levar a doenças como a diabetes ou doenças neurodegenerativas.
Modelo de formação de condensados de chaperones.
Copyright: Biozentrum, Universität Basel
As proteínas são os trabalhadores das nossas células: Transportam substâncias, ajudam na digestão e servem de material de construção. Para poderem desempenhar as suas muitas tarefas, têm de ser colocadas na estrutura tridimensional correta, ou seja, dobradas corretamente. Isto é assegurado por todo um arsenal de ajudantes de dobragem: as chaperones. Dr. Sebastian Hiller, do Biozentrum da Universidade de Basileia, conseguiu demonstrar pela primeira vez que as chaperonas se reúnem independentemente em "fábricas de dobragem". É aqui que as proteínas recém-produzidas, inicialmente desdobradas, são colocadas na forma correta.
O ponto de partida para o trabalho foi uma observação clínica: foram encontradas mutações numa chaperona específica, PDIA6, em várias famílias com doenças genéticas, incluindo fibrose hepática, diabetes e deficiência cognitiva. "Esta observação despertou o nosso interesse", diz Hiller. "Perguntámo-nos para que é que o PDIA6 é realmente importante e começámos a investigar a sua função na célula."
"Fábrica de dobragem" na célula
O retículo endoplasmático (RE) é a estrutura no interior das células onde as proteínas são dobradas. É por isso que aí se encontram numerosas chaperonas. "Tradicionalmente, pensava-se que as ajudantes de dobragem nadavam individualmente no RE", diz Anna Leder, primeira autora do artigo agora publicado na "Nature Cell Biology". "No entanto, descobrimos que se organizam de forma independente e formam estruturas semelhantes a gotículas, os chamados condensados."
Estes condensados correspondem a um tapete rolante no qual as máquinas para a dobragem de proteínas estão dispostas de forma óptima. A PDIA6 assegura a união de várias chaperonas diferentes. As moléculas de PDIA6 interagem entre si e iniciam a formação de um condensado, no qual se juntam numerosas outras chaperonas. "A concentração de ajudantes de dobragem é muito elevada neste local, pelo que as proteínas desdobradas ou mal dobradas são literalmente puxadas para lá", explica Leder. "Só quando estão corretamente dobradas é que são novamente libertadas." Os condensados são utilizados para o controlo de qualidade e também aumentam a eficiência da dobragem das proteínas.
Não há insulina sem condensados
Mas o que acontece se estas fábricas de dobragem estiverem em falta? As células sofrem um stress enorme e, no pior dos casos, morrem porque ficam demasiadas proteínas desdobradas ou incorretamente dobradas. Foi exatamente isto que os investigadores puderam observar em outras experiências.
"Analisámos a hormona insulina, que regula o açúcar no sangue", diz Leder. "O precursor da pró-insulina só é dobrado corretamente dentro dos condensados. Nas células com mutações na chaperona PDIA6, estes condensados não se formam. Por conseguinte, produzem menos insulina e segregam-na menos". Este facto é consistente com as observações clínicas em que os pacientes com mutações na PDIA6 sofrem de diabetes, entre outras coisas.
Mais do que a soma das suas partes
"Esta descoberta é um verdadeiro divisor de águas", diz Hiller. Estes condensados de chaperones eram anteriormente desconhecidos. Não se trata apenas de um efeito secundário acidental, mas de uma unidade organizacional importante. "Talvez tenhamos de repensar completamente o conceito de ER e, possivelmente, de outros organelos celulares", diz Hiller. "Provavelmente, só podemos explicar e compreender realmente o funcionamento do RE com a presença de condensados."
O conhecimento da auto-organização das chaperones é importante para a investigação e, a longo prazo, para a prática médica. Muitas doenças estão associadas a proteínas incorretamente dobradas, como as doenças neurodegenerativas, a diabetes, o cancro e a fibrose cística.
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