Los investigadores descubren "minifábricas" desconocidas hasta ahora para el plegamiento de proteínas
Para que las proteínas cumplan sus múltiples funciones, deben plegarse correctamente. Un equipo de investigadores de la Universidad de Basilea ha descubierto una especie de "fábrica de plegamiento" en la que las proteínas se pliegan de forma eficiente y sin errores. La ausencia de estas fábricas puede provocar enfermedades como la diabetes o trastornos neurodegenerativos.
Modelo de formación de condensados de chaperonas.
Copyright: Biozentrum, Universität Basel
Las proteínas son los trabajadores de nuestras células: Transportan sustancias, ayudan en la digestión y sirven como materiales de construcción. Para cumplir sus múltiples tareas, deben adoptar la estructura tridimensional adecuada, es decir, plegarse correctamente. De ello se encarga todo un arsenal de ayudantes del plegamiento: las chaperonas. En colaboración con la Prof. Dra. Anne Spang, el equipo del Prof. Dr. Sebastian Hiller, del Biozentrum de la Universidad de Basilea, ha podido demostrar por primera vez que las chaperonas se ensamblan de forma independiente en "fábricas de plegamiento". Aquí es donde las proteínas recién producidas, inicialmente desplegadas, adquieren la forma correcta.
El punto de partida del trabajo fue una observación clínica: se encontraron mutaciones en una chaperona específica, PDIA6 para abreviar, en varias familias con enfermedades genéticas, entre ellas fibrosis hepática, diabetes y deterioro cognitivo. "Esta observación despertó nuestro interés", explica Hiller. "Nos preguntamos para qué es realmente importante PDIA6 y por eso empezamos a investigar su función en la célula".
La "fábrica de plegamiento" de la célula
El retículo endoplásmico (RE) es la estructura del interior de las células en la que se pliegan las proteínas. Por eso allí se encuentran numerosas chaperonas. "Tradicionalmente, se pensaba que los ayudantes del plegamiento nadaban individualmente en el RE", explica Anna Leder, primera autora del trabajo que ahora publica "Nature Cell Biology". "Sin embargo, descubrimos que se organizan de forma independiente y forman estructuras parecidas a gotas, los llamados condensados".
Estos condensados corresponden a una cinta transportadora en la que las máquinas para el plegamiento de proteínas están dispuestas de forma óptima. PDIA6 se encarga de que se unan varias chaperonas diferentes. Las moléculas de PDIA6 interactúan entre sí e inician la formación de un condensado, al que se unen otras numerosas chaperonas. "La concentración de ayudantes de plegamiento es muy alta en este lugar, de modo que las proteínas desplegadas o mal plegadas son literalmente arrastradas hacia él", explica Leder. "Sólo cuando están correctamente plegadas se liberan de nuevo". Los condensados se utilizan para el control de calidad y también aumentan la eficacia del plegamiento de proteínas.
Sin condensados no hay insulina
Pero, ¿qué ocurre si faltan estas fábricas de plegamiento? Entonces las células sufren un estrés masivo y, en el peor de los casos, mueren porque quedan demasiadas proteínas desplegadas o mal plegadas. Esto es exactamente lo que los investigadores pudieron observar en otros experimentos.
"Observamos la hormona insulina, que regula el azúcar en sangre", dice Leder. "El precursor pro-insulina sólo se pliega correctamente dentro de los condensados. En las células con mutaciones en la chaperona PDIA6, estos condensados no se forman. Por tanto, producen menos insulina y también secretan menos cantidad". Esto concuerda con las observaciones clínicas en las que los pacientes con mutaciones en PDIA6 padecen, entre otras cosas, diabetes.
Más que la suma de sus partes
"Este descubrimiento supone un auténtico cambio de juego", afirma Hiller. Estos condensados de chaperonas eran desconocidos hasta ahora. No son sólo un efecto secundario fortuito, sino una importante unidad organizativa. "Es posible que tengamos que replantearnos a fondo el concepto de RE, y posiblemente también el de otros orgánulos celulares", afirma Hiller. "Probablemente sólo podamos explicar y entender realmente cómo funciona el RE con la presencia de condensados".
El conocimiento de la autoorganización de las chaperonas es importante para futuras investigaciones y, a largo plazo, para la práctica médica. Numerosas enfermedades están relacionadas con proteínas mal plegadas, como las enfermedades neurodegenerativas, la diabetes, el cáncer y la fibrosis quística.
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