I ricercatori scoprono "mini-fabbriche" precedentemente sconosciute per il ripiegamento delle proteine
Affinché le proteine possano svolgere le loro numerose funzioni, devono essere ripiegate correttamente. Un gruppo di ricercatori dell'Università di Basilea ha scoperto un tipo di "fabbrica di ripiegamento" in cui le proteine vengono ripiegate in modo efficiente e senza errori. La mancanza di queste fabbriche può portare a malattie come il diabete o i disturbi neurodegenerativi.
Modello di formazione dei condensati di chaperoni.
Copyright: Biozentrum, Universität Basel
Le proteine sono i lavoratori delle nostre cellule: Trasportano sostanze, aiutano la digestione e servono come materiali da costruzione. Per poter svolgere i loro numerosi compiti, devono essere portate nella corretta struttura tridimensionale, cioè ripiegate correttamente. Ciò è garantito da un intero arsenale di aiutanti di ripiegamento: i chaperoni. Insieme alla Prof.ssa Anne Spang, il team del Prof. Sebastian Hiller del Biozentrum dell'Università di Basilea è riuscito a dimostrare per la prima volta che i chaperoni si assemblano in modo indipendente in "fabbriche di ripiegamento". È qui che le proteine appena prodotte e inizialmente dispiegate vengono portate nella forma corretta.
Il punto di partenza del lavoro è stata un'osservazione clinica: mutazioni in uno specifico chaperone, PDIA6 in breve, sono state riscontrate in diverse famiglie con malattie genetiche, tra cui fibrosi epatica, diabete e deterioramento cognitivo. "Questa osservazione ha suscitato il nostro interesse", spiega Hiller. "Ci siamo chiesti per cosa sia effettivamente importante PDIA6 e abbiamo quindi iniziato a indagare sulla sua funzione nella cellula".
La "fabbrica del ripiegamento" nella cellula
Il reticolo endoplasmatico (ER) è la struttura all'interno delle cellule in cui le proteine vengono ripiegate. Per questo motivo vi si trovano numerosi chaperon. "Tradizionalmente si pensava che gli aiutanti di ripiegamento nuotassero individualmente nell'ER", spiega Anna Leder, prima autrice dell'articolo ora pubblicato su "Nature Cell Biology". "Tuttavia, abbiamo scoperto che si organizzano in modo indipendente e formano strutture simili a gocce, i cosiddetti condensati".
Questi condensati corrispondono a un nastro trasportatore su cui sono disposti in modo ottimale i macchinari per il ripiegamento delle proteine. PDIA6 assicura che diversi chaperon si uniscano tra loro. Le molecole di PDIA6 interagiscono tra loro e avviano la formazione di un condensato, in cui si uniscono numerosi altri chaperoni. "La concentrazione di chaperoni di ripiegamento è molto alta in questo sito, per cui le proteine dispiegate o mal ripiegate vengono letteralmente trascinate al suo interno", spiega Leder. "Solo quando sono ripiegate correttamente vengono rilasciate di nuovo". I condensati vengono utilizzati per il controllo di qualità e aumentano l'efficienza del ripiegamento delle proteine.
Niente insulina senza condensati
Ma cosa succede se mancano queste fabbriche di ripiegamento? Le cellule vengono stressate in modo massiccio e, nel peggiore dei casi, muoiono perché rimangono troppe proteine non ripiegate o ripiegate in modo errato. Questo è esattamente ciò che i ricercatori hanno potuto osservare in ulteriori esperimenti.
"Abbiamo esaminato l'ormone insulina, che regola gli zuccheri nel sangue", dice Leder. "Il precursore pro-insulina è ripiegato correttamente solo all'interno dei condensati. Nelle cellule con mutazioni nello chaperone PDIA6, questi condensati non si formano. Pertanto, producono meno insulina e ne secernono meno". Ciò è coerente con le osservazioni cliniche in cui i pazienti con mutazioni di PDIA6 soffrono, tra l'altro, di diabete.
Più della somma delle sue parti
"Questa scoperta è davvero rivoluzionaria", afferma Hiller. Questi condensati di chaperoni erano finora sconosciuti. Non sono solo un effetto collaterale accidentale, ma un'importante unità organizzativa. "Forse dovremo ripensare completamente il concetto di ER e forse anche di altri organelli cellulari", afferma Hiller. "Probabilmente possiamo spiegare e capire veramente come funziona l'ER solo con la presenza di condensati".
La conoscenza dell'auto-organizzazione dei chaperoni è importante per ulteriori ricerche e, a lungo termine, per la pratica medica. Numerose malattie sono legate a proteine non correttamente ripiegate, come le malattie neurodegenerative, il diabete, il cancro e la fibrosi cistica.
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