Como é que as células imunitárias entram em modo de ataque
Novos conhecimentos sobre a biologia dos macrófagos
Combater os agentes patogénicos é uma tarefa que tem de ser feita com rapidez e precisão. Uma equipa de investigadores do CeMM e do MedUni Vienna, liderada por Christoph Bock e Matthias Farlik, investigou a forma como os macrófagos - células imunitárias que são as primeiras respostas do corpo - dominam este desafio. O seu estudo oferece uma análise, com resolução temporal, dos processos moleculares que se desenvolvem quando estas células encontram vários agentes patogénicos. Desenvolveram um novo método que combina edição de genes e aprendizagem automática, que identificou os principais reguladores das respostas imunitárias dos macrófagos.
Visualização por computador de um macrófago com as suas protuberâncias caraterísticas utilizadas para detetar o seu ambiente, para "rastejar" e para atacar os agentes patogénicos.
CeMM
Os macrófagos (que em grego significa "grandes comedores") merecem o seu nome: a sua função é reconhecer os agentes patogénicos invasores, como bactérias ou vírus, engoli-los e decompô-los nos seus blocos de construção bioquímicos. Os macrófagos também são mensageiros: libertam vários sinais para recrutar outras células imunitárias, desencadear inflamação e apresentar fragmentos digeridos de agentes patogénicos na sua superfície, orientando o sistema imunitário adaptativo para desenvolver uma imunidade a longo prazo.
Os macrófagos que encontram um agente patogénico estão sob uma enorme pressão. Se reagirem demasiado tarde ou não forem suficientemente decisivos, uma infeção pode tornar-se fatal. Mas uma resposta imunitária que se exceda é igualmente prejudicial. Num espaço de tempo muito curto, deve ser iniciada uma resposta imunitária adaptada: cascatas de reacções bioquímicas desencadeadas, milhares de genes activados e um arsenal de substâncias produzidas - cada resposta adaptada ao agente patogénico específico encontrado.
Rede de reguladores descoberta
Para compreender como os macrófagos coordenam esta multiplicidade de tarefas, a equipa liderada por Christoph Bock (investigador principal do CeMM e professor no MedUni Viena) e Matthias Farlik (investigador principal no MedUni Viena) expôs macrófagos de ratinhos a vários estímulos imunitários que imitam infecções bacterianas ou virais. Acompanharam as alterações no interior das células medindo a atividade dos genes e a acessibilidade do ADN de poucas em poucas horas, estabelecendo uma cronologia molecular de como os programas reguladores se desenrolam passo a passo.
Em seguida, a equipa identificou as proteínas reguladoras que orquestram estes programas, utilizando a edição do genoma CRISPR para produzir centenas de genes eliminados e a sequenciação de ARN de uma única célula para caraterizar as células geneticamente perturbadas. Este método inovador revelou uma rede de várias dezenas de reguladores que partilham a responsabilidade de desencadear a resposta imunitária mais adequada. Os reguladores identificados incluem muitos "suspeitos do costume", como a via de sinalização JAK-STAT, mas também factores de splicing e reguladores da cromatina cujo papel na regulação imunitária não é bem compreendido.
"É impressionante a complexidade que existe nesta parte antiga do nosso sistema imunitário, que partilhamos com esponjas, medusas e corais", afirma o autor sénior Christoph Bock. "Graças aos avanços na tecnologia de rastreio CRISPR, podemos estudar sistematicamente os programas reguladores subjacentes".
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