Come le cellule immunitarie passano alla modalità di attacco
Nuove conoscenze sulla biologia dei macrofagi
Combattere gli agenti patogeni è un tour de force che deve avvenire con velocità e precisione. Un team di ricercatori del CeMM e della MedUni di Vienna, guidato da Christoph Bock e Matthias Farlik, ha studiato come i macrofagi - cellule immunitarie che sono i primi soccorritori dell'organismo - affrontano questa sfida. Il loro studio offre un'analisi risolta nel tempo dei processi molecolari che si svolgono quando queste cellule incontrano vari agenti patogeni. Hanno sviluppato un nuovo metodo che combina l'editing genico e l'apprendimento automatico, che ha identificato i regolatori chiave delle risposte immunitarie dei macrofagi.
Visualizzazione al computer di un macrofago con le sue caratteristiche protrusioni utilizzate per percepire l'ambiente, "strisciare" e agganciare gli agenti patogeni.
CeMM
I macrofagi (che in greco significa "grandi mangiatori") meritano il loro nome: il loro compito è quello di riconoscere gli agenti patogeni invasori, come batteri o virus, fagocitarli e scomporli nei loro mattoni biochimici. I macrofagi sono anche messaggeri: rilasciano vari segnali per reclutare altre cellule immunitarie, scatenare l'infiammazione e presentare frammenti di agenti patogeni digeriti sulla loro superficie, guidando il sistema immunitario adattivo a sviluppare un'immunità a lungo termine.
I macrofagi che incontrano un agente patogeno sono sottoposti a un'immensa pressione. Se reagiscono troppo tardi o in modo non abbastanza deciso, l'infezione può diventare fatale. Ma una risposta immunitaria eccessiva è altrettanto dannosa. Nel giro di pochissimo tempo, deve essere avviata una risposta immunitaria su misura: cascate di reazioni biochimiche innescate, migliaia di geni attivati e un arsenale di sostanze prodotte, ciascuna risposta su misura per lo specifico agente patogeno incontrato.
Scoperta una rete di regolatori
Per capire come i macrofagi coordinano questa moltitudine di compiti, il team guidato da Christoph Bock (ricercatore principale del CeMM e professore presso la MedUni di Vienna) e Matthias Farlik (ricercatore principale presso la MedUni di Vienna) ha esposto macrofagi di topi a vari stimoli immunitari che imitano infezioni batteriche o virali. Hanno seguito i cambiamenti all'interno delle cellule misurando l'attività genica e l'accessibilità del DNA ogni poche ore, stabilendo una timeline molecolare di come i programmi di regolazione si svolgono passo dopo passo.
Successivamente, il team ha identificato le proteine regolatrici che orchestrano questi programmi, utilizzando l'editing genomico CRISPR per produrre centinaia di geni knockout e il sequenziamento dell'RNA di una singola cellula per caratterizzare le cellule geneticamente perturbate. Questo metodo innovativo ha permesso di scoprire una rete di diverse decine di regolatori che condividono la responsabilità di innescare la risposta immunitaria più appropriata. I regolatori identificati includono molti "soliti sospetti" come la via di segnalazione JAK-STAT, ma anche fattori di splicing e regolatori della cromatina il cui ruolo nella regolazione immunitaria non è ben compreso.
"È impressionante la complessità di questa antica parte del nostro sistema immunitario, che condividiamo con spugne, meduse e coralli", afferma l'autore senior Christoph Bock. "Grazie ai progressi della tecnologia di screening CRISPR, possiamo studiare sistematicamente i programmi di regolazione sottostanti".
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