Cómo las células inmunitarias entran en modo de ataque
Nuevos conocimientos sobre la biología de los macrófagos
Combatir agentes patógenos es una proeza que debe realizarse con rapidez y precisión. Un equipo de investigadores del CeMM y MedUni Vienna dirigido por Christoph Bock y Matthias Farlik ha estudiado cómo los macrófagos -células inmunitarias que son las primeras en responder- superan este reto. Su estudio ofrece un análisis temporal de los procesos moleculares que tienen lugar cuando estas células se enfrentan a diversos patógenos. Desarrollaron un nuevo método que combina la edición de genes y el aprendizaje automático, con el que identificaron reguladores clave de las respuestas inmunitarias de los macrófagos.
Visualización por ordenador de un macrófago con sus protuberancias características utilizadas para percibir su entorno, "arrastrarse" y captar patógenos.
CeMM
Los macrófagos (que en griego significa "grandes devoradores") merecen su nombre: su trabajo consiste en reconocer patógenos invasores como bacterias o virus, engullirlos y descomponerlos en sus componentes bioquímicos. Los macrófagos también son mensajeros: liberan diversas señales para reclutar a otras células inmunitarias, desencadenar la inflamación y presentar fragmentos digeridos de patógenos en su superficie, guiando al sistema inmunitario adaptativo para que desarrolle inmunidad a largo plazo.
Los macrófagos que se encuentran con un patógeno están sometidos a una inmensa presión. Si reaccionan demasiado tarde o con poca decisión, la infección puede ser mortal. Pero una respuesta inmunitaria exagerada es igualmente perjudicial. En muy poco tiempo, debe iniciarse una respuesta inmunitaria a medida: se desencadenan cascadas de reacciones bioquímicas, se activan miles de genes y se produce un arsenal de sustancias, cada una de ellas adaptada al patógeno específico encontrado.
Red de reguladores al descubierto
Para entender cómo coordinan los macrófagos esta multitud de tareas, el equipo dirigido por Christoph Bock (investigador principal del CeMM y profesor en el MedUni de Viena) y Matthias Farlik (investigador principal en el MedUni de Viena) expuso macrófagos de ratones a diversos estímulos inmunitarios que imitaban infecciones bacterianas o víricas. Siguieron los cambios en el interior de las células midiendo la actividad génica y la accesibilidad del ADN cada pocas horas, estableciendo una cronología molecular de cómo se desarrollan paso a paso los programas reguladores.
A continuación, el equipo identificó las proteínas reguladoras que orquestan estos programas, utilizando la edición genómica CRISPR para producir cientos de genes knockouts y la secuenciación unicelular del ARN para caracterizar las células genéticamente perturbadas. Este método innovador descubrió una red de varias docenas de reguladores que comparten la responsabilidad de desencadenar la respuesta inmunitaria más adecuada. Los reguladores identificados incluyen muchos "sospechosos habituales", como la vía de señalización JAK-STAT, pero también factores de empalme y reguladores de la cromatina cuya función en la regulación inmunitaria no se conoce bien.
"Es impresionante la complejidad de esta antigua parte de nuestro sistema inmunitario, que compartimos con esponjas, medusas y corales", afirma Christoph Bock, autor principal del estudio. "Gracias a los avances en la tecnología de cribado CRISPR, podemos estudiar sistemáticamente los programas reguladores subyacentes".
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