Congelamento de células de tumores cerebrais em modo de suspensão
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Todos os tumores cerebrais são constituídos por células em fases sucessivas de ativação. Investigadores do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ) e da Universidade de Heidelberg analisaram agora, pela primeira vez, a estrutura individual destas pirâmides de ativação em tumores cerebrais malignos. Descobriram uma proteína de sinalização que retarda a transição de um estado dormente para um estado ativado, reprogramando epigeneticamente as células cancerígenas. A esperança é congelar permanentemente as células cancerosas num estado dormente e, assim, travar o crescimento do tumor.
O glioblastoma é a forma mais comum e mais agressiva de tumor cerebral em adultos. Apesar da cirurgia, da radioterapia e da quimioterapia, os tumores regressam normalmente poucos meses após o tratamento. Tal como acontece com muitos outros tipos de cancro, o crescimento do glioblastoma é impulsionado por células estaminais cancerígenas, a partir das quais as células tumorais emergem em várias fases de ativação que se fundem umas nas outras.
"Pode imaginar-se a composição das células do glioblastoma como uma pirâmide: As células quiescentes formam a base, seguidas das células activadas para se dividirem e, no topo, as chamadas células tumorais diferenciadas, que, na verdade, têm algumas caraterísticas das células nervosas", explica a líder do estudo, Ana Martin-Villalba, do DKFZ.
Muitas terapias contra o cancro não são sustentáveis porque, por exemplo, visam as células tumorais em divisão, mas as suas perdas são rapidamente repostas pela população de células quiescentes na base da pirâmide. "Por isso, é importante compreender qual é a via de sinalização molecular responsável pela transição entre estes dois estados de atividade. Depois, é possível procurar especificamente um fármaco para a bloquear", diz o cientista. No entanto, estas vias moleculares e a dinâmica com que os diferentes estados de ativação transitam uns para os outros têm sido, até agora, um aspeto da biologia dos tumores que tem recebido pouca atenção.
Isto está agora a mudar com o trabalho atual da equipa de Martin-Villalba. Os investigadores de Heidelberg desenvolveram um método de análise inovador baseado na sequenciação de mRNA de uma única célula, que lhes permitiu, pela primeira vez, mapear sistematicamente os estados de ativação das células do glioblastoma. Para isso, compararam os perfis moleculares das células tumorais de 55 doentes com glioblastoma com os das células estaminais neurais saudáveis do cérebro de um rato. "Pela primeira vez, conseguimos determinar a estrutura individual da pirâmide de cada doente, um aspeto da biologia dos tumores que tinha sido subestimado", explica Leo Carl Foerster, um dos dois principais autores do estudo.
Proporção de células dormentes é o melhor marcador de crescimento lento do tumor
Uma descoberta fundamental: quanto maior for a proporção de células tumorais dormentes na base da pirâmide, mais lentamente o glioblastoma cresce - e melhor é o prognóstico para as pessoas afectadas. Ao comparar a dinâmica da expressão genética em células saudáveis e em células tumorais, a equipa descobriu que a expressão da proteína sinalizadora SFRP1 é mal regulada durante a transição de um estado dormente para um estado ativado. A SFRP1 inibe a importante via de sinalização Wnt, que é importante para a ativação das células estaminais, entre outras coisas.
Em modelos de ratinhos, a sobreexpressão da SFRP1 foi capaz de abrandar significativamente o crescimento do tumor. "Utilizando o SFRP1, conseguimos colocar as células tumorais humanas em modo de suspensão. Isto não só abranda o seu crescimento, como também prolonga significativamente a sobrevivência dos ratinhos", relata Oguzhan Kaya, também primeiro autor.
Células cancerosas congeladas em estado de dormência?
Sob a influência do SFRP1, as células tumorais alteraram não só a sua atividade, mas também o seu perfil epigenético, ou seja, a "memória" da sua identidade celular. Desenvolveram caraterísticas de astrócitos maduros, ou seja, células cerebrais que já não têm capacidade de se dividir. Esta reprogramação epigenética pode potencialmente ajudar a prevenir o regresso de tumores no futuro: As marcas epigenéticas de metilo no genoma restringem a mutabilidade celular, limitando o genoma às funções específicas das células diferenciadas.
Os investigadores descobriram também que a determinação do perfil metil epigenético mapeia a composição da pirâmide de ativação individual de cada tumor e pode, por isso, ser utilizada para estratificar os doentes.
Em trabalhos futuros, a equipa de Heidelberg planeia investigar se a remodelação da metilação mediada pelo SFRP1 pode "congelar" permanentemente as células do glioblastoma num estado dormente. Isto poderia abrir uma potencial abordagem terapêutica contra doenças como o glioblastoma, que até agora têm sido quase impossíveis de controlar. "Os nossos resultados confirmam que não é apenas decisivo matar as células cancerosas activas, mas que o bloqueio das transições entre atividade e dormência é crucial para o resultado de uma terapia", resume Ana Martin-Villalba os resultados do trabalho.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Alemão pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Leo Carl Foerster, Oguzhan Kaya, Valentin Wüst, Diana-Patricia Danciu, Vuslat Akcay, Milica Bekavac, Kevin Chris Ziegler, Nina Stinchcombe, Anna Tang, Susanne Kleber, Joceyln Tang, Jan Brunken, Irene Lois-Bermejo, et al.; "Cross-species comparison reveals therapeutic vulnerabilities halting glioblastoma progression"; Nature Communications, Volume 16, 2025-8-6
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