Congelación de células tumorales cerebrales en modo de reposo
Todos los tumores cerebrales están formados por células en fases sucesivas de activación. Investigadores del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ) y de la Universidad de Heidelberg han analizado por primera vez la estructura individual de estas pirámides de activación en tumores cerebrales malignos. Han descubierto una proteína de señalización que ralentiza la transición de un estado latente a otro activado mediante la reprogramación epigenética de las células cancerosas. La esperanza es congelar permanentemente las células cancerosas en estado latente y detener así el crecimiento tumoral.
El glioblastoma es la forma más común y agresiva de tumor cerebral en adultos. A pesar de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, los tumores suelen reaparecer pocos meses después del tratamiento. Como en muchos otros tipos de cáncer, el crecimiento del glioblastoma está impulsado por las células madre cancerosas, de las que surgen células tumorales en distintos estados de activación que se fusionan entre sí.
"Puede imaginarse la composición de las células del glioblastoma como una pirámide: Las células quiescentes forman la base, seguidas de las que se activan para dividirse, y en la cúspide se encuentran las llamadas células tumorales diferenciadas, que en realidad tienen algunas características de las células nerviosas", explica la directora del estudio, Ana Martín-Villalba, del DKFZ.
Muchas terapias contra el cáncer no son sostenibles porque, por ejemplo, se dirigen contra las células tumorales en división, pero sus pérdidas se reponen rápidamente a partir de la población de células quiescentes de la base de la pirámide. "Por tanto, es importante comprender qué vía de señalización molecular es responsable de la transición entre estos dos estados de actividad. Entonces se puede buscar específicamente un fármaco para bloquearla", afirma el científico. Sin embargo, estas vías moleculares y la dinámica con la que se produce la transición entre los distintos estados de activación han sido hasta ahora un aspecto de la biología tumoral al que se ha prestado poca atención.
Esto está cambiando ahora con el trabajo actual del equipo de Martín-Villalba. Los investigadores de Heidelberg desarrollaron un innovador método de análisis basado en la secuenciación del ARNm unicelular, que les permitió cartografiar sistemáticamente por primera vez los estados de activación de las células de glioblastoma. Para ello, compararon los perfiles moleculares de células tumorales de 55 pacientes con glioblastoma con los de células madre neurales sanas procedentes del cerebro de ratones. "Por primera vez pudimos determinar la estructura individual de la pirámide de cada paciente, un aspecto de la biología tumoral que hasta ahora se había subestimado", explica Leo Carl Foerster, uno de los dos autores principales del estudio.
La proporción de células latentes es el mejor marcador de un crecimiento tumoral lento
Un hallazgo clave: cuanto mayor es la proporción de células tumorales latentes en la base de la pirámide, más lentamente crece el glioblastoma, y mejor es el pronóstico para los afectados. Al comparar la dinámica de la expresión génica en células sanas y tumorales, el equipo descubrió que la expresión de la proteína de señalización SFRP1 está mal regulada durante la transición de un estado latente a uno activado. La SFRP1 inhibe la importante vía de señalización Wnt, que, entre otras cosas, es importante para la activación de las células madre.
En modelos de ratón, la sobreexpresión de la SFRP1 fue capaz de ralentizar significativamente el crecimiento tumoral. "Utilizando SFRP1, pudimos poner a las células tumorales humanas en modo de reposo. Esto no sólo ralentiza su crecimiento, sino que también prolonga significativamente la supervivencia de los ratones", informa Oguzhan Kaya, también primer autor.
¿Células cancerosas congeladas en estado latente?
Bajo la influencia del SFRP1, las células tumorales no sólo cambiaron su actividad, sino también su perfil epigenético, es decir, la "memoria" de su identidad celular. Desarrollaron características de astrocitos maduros, es decir, células cerebrales que ya no tienen capacidad para dividirse. Esta reprogramación epigenética podría ayudar a prevenir la reaparición de tumores en el futuro: Las marcas epigenéticas de metilo en el genoma restringen la mutabilidad celular al limitar el genoma a las funciones específicas de las células diferenciadas.
Los investigadores también descubrieron que la determinación del perfil epigenético de metilos mapea la composición de la pirámide de activación individual de cada tumor y, por tanto, puede utilizarse para estratificar a los pacientes.
En futuros trabajos, el equipo de Heidelberg planea investigar si la remodelación de la metilación mediada por SFRP1 puede "congelar" permanentemente las células del glioblastoma en un estado latente. Esto podría abrir una vía terapéutica potencial contra enfermedades como el glioblastoma, que hasta ahora han sido casi imposibles de controlar. "Nuestros resultados confirman que no sólo es decisivo matar las células cancerosas activas, sino que bloquear las transiciones entre actividad e inactividad es crucial para el resultado de una terapia", resume Ana Martín-Villalba los resultados del trabajo.
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Publicación original
Leo Carl Foerster, Oguzhan Kaya, Valentin Wüst, Diana-Patricia Danciu, Vuslat Akcay, Milica Bekavac, Kevin Chris Ziegler, Nina Stinchcombe, Anna Tang, Susanne Kleber, Joceyln Tang, Jan Brunken, Irene Lois-Bermejo, et al.; "Cross-species comparison reveals therapeutic vulnerabilities halting glioblastoma progression"; Nature Communications, Volume 16, 2025-8-6
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