Congeler des cellules de tumeurs cérébrales en mode sommeil
Chaque tumeur cérébrale est constituée de cellules à des stades d'activation successifs. Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l'Université de Heidelberg ont analysé pour la première fois la structure individuelle de ces pyramides d'activation dans des tumeurs cérébrales malignes. Ils sont ainsi tombés sur une protéine de signalisation qui ralentit le passage de l'état de repos à l'état activé en reprogrammant épigénétiquement les cellules cancéreuses. L'espoir est de pouvoir ainsi figer durablement les cellules cancéreuses dans un état de repos et de stopper ainsi la croissance tumorale.
Le glioblastome est la forme la plus fréquente et la plus agressive de tumeur cérébrale chez l'adulte. Malgré la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, les tumeurs réapparaissent généralement en quelques mois après le traitement. Comme pour de nombreux autres cancers, la croissance du glioblastome est alimentée par des cellules souches cancéreuses qui donnent naissance à des cellules tumorales à différents stades d'activation qui s'interpénètrent.
"On peut se représenter la composition des cellules du glioblastome comme une pyramide : Les cellules dormantes forment la base, puis viennent celles qui sont activées pour se diviser, et au sommet se trouvent les cellules tumorales dites différenciées, qui ont effectivement certaines caractéristiques des cellules nerveuses", explique Ana Martin-Villalba, responsable de l'étude au DKFZ.
De nombreuses thérapies anticancéreuses ne sont pas durables, car elles visent par exemple les cellules tumorales actives pour la division, mais leurs pertes sont rapidement comblées par la population de cellules dormantes à la base de la pyramide. "C'est pourquoi il est important de comprendre quelle voie de signalisation moléculaire est responsable de la transition entre ces deux états d'activité. On peut alors chercher de manière ciblée un blocage médicamenteux pour cela, explique la scientifique. Mais ces voies moléculaires ainsi que la dynamique avec laquelle les différents états d'activation passent l'un à l'autre sont un aspect de la biologie des tumeurs qui a été peu pris en compte jusqu'à présent.
Cela change maintenant avec le travail actuel de l'équipe de Martin-Villalba. Les chercheurs de Heidelberg ont développé une méthode d'analyse innovante basée sur le séquençage de l'ARNm d'une cellule unique, qui leur a permis pour la première fois de cartographier systématiquement les états d'activation des cellules de glioblastome. Pour ce faire, ils ont comparé les profils moléculaires des cellules tumorales de 55 patients atteints de glioblastome avec ceux de cellules souches neuronales saines prélevées dans le cerveau de la souris. "Nous avons ainsi déterminé pour la première fois la structure individuelle de la pyramide pour chaque patient - un aspect de la biologie des tumeurs jusqu'ici sous-estimé", explique Leo Carl Foerster, l'un des deux premiers auteurs de l'étude.
La proportion de cellules dormantes, meilleur marqueur d'une croissance tumorale lente
Un résultat central : plus la proportion de cellules tumorales dormantes à la base de la pyramide est élevée, plus la croissance du glioblastome est lente - et meilleur est le pronostic pour les personnes concernées. En comparant la dynamique d'expression des gènes dans les cellules saines et les cellules tumorales, l'équipe a découvert que lors du passage de l'état dormant à l'état activé, l'expression de la protéine de signalisation SFRP1 est mal orientée. SFRP1 inhibe l'importante voie de signalisation Wnt, qui joue notamment un rôle dans l'activation des cellules souches.
Dans des modèles de souris, une surexpression de SFRP1 a permis de ralentir de manière significative la croissance tumorale. "Grâce à SFRP1, nous avons pu mettre les cellules tumorales humaines en mode sommeil. Cela ne freine pas seulement leur croissance, mais prolonge aussi nettement la survie des souris", rapporte Oguzhan Kaya, également premier auteur.
Des cellules cancéreuses congelées en état de repos ?
Sous l'influence de SFRP1, les cellules tumorales ont non seulement modifié leur activité, mais aussi leur profil épigénétique - c'est-à-dire la "mémoire" de leur identité cellulaire. Elles ont développé des caractéristiques d'astrocytes matures, c'est-à-dire de cellules cérébrales qui n'ont plus la capacité de se diviser. Cette reprogrammation épigénétique pourrait éventuellement aider à l'avenir à empêcher le retour des tumeurs : Les marques méthyles épigénétiques sur le patrimoine génétique limitent la capacité de transformation cellulaire en restreignant le génome aux fonctions spécifiques des cellules différenciées.
Les chercheurs ont également constaté que la détermination du profil méthyle épigénétique permettait d'établir la composition de la pyramide d'activation individuelle de chaque tumeur et pouvait ainsi être utilisée pour stratifier les patients.
Dans ses futurs travaux, l'équipe de Heidelberg veut vérifier si le remodelage de la méthylation médié par SFRP1 peut "geler" durablement les cellules de glioblastome dans un état de repos. Cela pourrait ouvrir la voie à une approche thérapeutique potentielle contre des maladies jusqu'ici difficilement contrôlables comme le glioblastome. "Nos résultats confirment que tuer les cellules cancéreuses actives n'est pas le seul facteur déterminant, mais que c'est surtout le blocage des transitions entre l'activité et l'état de repos qui est décisif pour l'issue d'un traitement", résume Ana Martin-Villalba à propos des résultats de son travail.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Leo Carl Foerster, Oguzhan Kaya, Valentin Wüst, Diana-Patricia Danciu, Vuslat Akcay, Milica Bekavac, Kevin Chris Ziegler, Nina Stinchcombe, Anna Tang, Susanne Kleber, Joceyln Tang, Jan Brunken, Irene Lois-Bermejo, et al.; "Cross-species comparison reveals therapeutic vulnerabilities halting glioblastoma progression"; Nature Communications, Volume 16, 2025-8-6
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