Dégradation ciblée des protéines : les chercheurs trouvent un nouveau moyen de combattre les protéines nocives dans les cellules tumorales
Effet domino dans la lutte contre le cancer
Une nouvelle substance active s'attaque à une protéine clé des cellules tumorales et la dégrade complètement. Lors d'expériences cellulaires, les cellules cancéreuses ont perdu leur protection et sont mortes. La substance active a été mise au point par des chercheurs de l'université Martin Luther de Halle-Wittenberg (MLU) et du centre médical universitaire de Mayence. D'autres substances tentent généralement d'inhiber l'activité de la protéine "checkpoint kinase-1" (CHK1). Cependant, si la protéine est complètement détruite, une réaction en chaîne est déclenchée et entraîne la destruction d'autres protéines tumorales. Ainsi, les cellules cancéreuses sont encore plus affaiblies. La nouvelle étude a été publiée dans la revue "Angewandte Chemie".
En règle générale, CHK1 est une protéine vitale pour le corps humain. Si des erreurs se produisent au cours de la division cellulaire et que le matériel génétique est endommagé, la protéine interrompt le processus afin que la cellule puisse le réparer avant de continuer. Cependant, la protéine ne fait pas de distinction entre les cellules normales et les cellules tumorales - elle les protège de la même manière.
Le professeur Wolfgang Sippl, de l'Institut de pharmacie de la MLU, étudie les moyens de cibler et de détruire spécifiquement des protéines telles que CHK1 dans les cellules tumorales. "L'idée générale est assez simple : si l'on perturbe l'activité de CHK1, les cellules cancéreuses ne peuvent plus se réparer. C'est pourquoi de nombreuses substances tentent d'inhiber la protéine. J'étudie ce que l'on appelle les molécules PROTAC, qui peuvent conduire à la dégradation de certaines protéines par l'organisme lui-même", explique Sippl. Selon le chercheur, la technologie PROTAC a produit ces dernières années des candidats cliniques prometteurs pour le traitement des tumeurs.
Sippl, qui s'est associé à l'équipe du professeur Oliver Krämer de l'Institut de toxicologie du Centre médical universitaire de Mayence, a été le premier à mettre au point une molécule PROTAC appelée MA203, qui se lie spécifiquement à la protéine tumorale CHK1. Elle s'assure ainsi que la protéine est reconnue par le mécanisme de dégradation propre à la cellule, le protéasome, et qu'elle est ainsi décomposée en composants inoffensifs. "Les médicaments de chimiothérapie sont conçus pour endommager le matériel génétique des cellules cancéreuses afin de les empêcher de se multiplier. Des expériences cellulaires ont montré que notre molécule, en combinaison avec les médicaments, entraînait une augmentation de la mort cellulaire dans les cellules de tumeurs solides et de leucémie", explique M. Sippl. Les recherches ont également révélé que le MA203 n'affecte pas plusieurs types de cellules saines.
Les chercheurs ont également observé une sorte d'effet domino : une fois la protéine CHK1 éliminée dans les cellules tumorales, d'autres protéines clés dont les tumeurs ont besoin pour répliquer et réparer leur matériel génétique ont également commencé à se dégrader. "Notre étude apporte de nouvelles informations sur le rôle de CHK1 et démontre le potentiel des PROTACs pour éliminer spécifiquement les facteurs clés de régulation des tumeurs", déclare Sippl. Les chercheurs de Halle et de Mayence prévoient d'autres investigations pour évaluer le potentiel clinique des PROTACs ciblant CHK1.
Jusqu'à présent, les essais n'ont été menés que sur des cultures cellulaires et de nombreuses études sont encore nécessaires avant que le MA203 ne devienne un médicament à part entière. Ces études incluraient des essais cliniques à grande échelle chez l'homme.
L'étude a été soutenue par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), la Fondation Brigitte et Dr Konstanze Wegener, l'Office allemand d'échanges universitaires, la Fondation Walter Schulz, la Fondation José Carreras contre la leucémie et la Fondation Alexander von Humboldt.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Ramy Ashry, Mohamed Abdelsalam, Julia Hausen, Christoph Hieber, Yanira Zeyn, Anne‐Christin Sarnow, Matthias Schmidt, Sara Najafi, Ina Oehme, Matthias Bros, Jia‐Xuan Chen, Mario Dejung, Wolfgang Sippl, Oliver H. Krämer; "Identification of a Proteolysis‐Targeting‐Chimera that Addresses Activated Checkpoint Kinase‐1 Reveals its Non‐Catalytic Functions in Tumor Cells"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-10-17
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