Degradación selectiva de proteínas: los investigadores hallan una nueva forma de combatir las proteínas dañinas en las células tumorales
Efecto dominó en la lucha contra el cáncer
Una nueva sustancia activa ataca una proteína clave de las células tumorales, provocando su completa degradación. En experimentos celulares, esto provocó que las células cancerosas perdieran su protección y murieran. La sustancia activa fue desarrollada por investigadores de la Universidad Martin Luther de Halle-Wittenberg (MLU) y el Centro Médico Universitario de Maguncia. Otras sustancias suelen intentar inhibir la actividad de la proteína "quinasa de punto de control-1" (CHK1). Sin embargo, si la proteína se descompone por completo, se desencadena una reacción en cadena que provoca la destrucción de otras proteínas tumorales. Así, las células cancerosas se debilitan aún más. El nuevo estudio se publica en la revista "Angewandte Chemie".
Por lo general, la CHK1 es una proteína vital para el cuerpo humano. Si se producen errores durante la división celular y se daña el material genético, la proteína detiene el proceso para que la célula pueda repararlo antes de continuar. Sin embargo, la proteína no distingue entre células normales y tumorales: las protege por igual.
El profesor Wolfgang Sippl, del Instituto de Farmacia de la MLU, ha estado estudiando formas de atacar y destruir específicamente proteínas como la CHK1 en células tumorales. "La idea general es bastante simple: si se interrumpe la actividad de CHK1, las células cancerosas ya no pueden repararse a sí mismas. Por eso, muchas sustancias intentan inhibir la proteína. Yo estoy investigando las llamadas moléculas PROTAC, que pueden hacer que el propio organismo descomponga determinadas proteínas", explica Sippl. Según el investigador, la tecnología PROTAC ha dado lugar en los últimos años a prometedores candidatos clínicos para el tratamiento de tumores.
Sippl, que colaboró con el equipo del profesor Oliver Krämer, del Instituto de Toxicología del Centro Médico Universitario de Maguncia, fue el primero en desarrollar una molécula PROTAC llamada MA203, que se une específicamente a la proteína tumoral CHK1. Allí se asegura de que la proteína sea reconocida por la maquinaria de degradación propia de la célula, el proteasoma, y se descomponga así en componentes inocuos. "Los fármacos quimioterapéuticos están diseñados para dañar el material genético de las células cancerosas con el fin de impedir que se multipliquen. Los experimentos celulares han demostrado que nuestra molécula, en combinación con los fármacos, provocaba un aumento de la muerte celular en células de tumores sólidos y leucemias", afirma Sippl. Las investigaciones también descubrieron que el MA203 no afecta a varios tipos de células sanas.
Los investigadores también observaron una especie de efecto dominó: una vez eliminada la proteína CHK1 en las células tumorales, otras proteínas clave que los tumores necesitan para replicar y reparar su material genético también empezaron a degradarse. "Nuestro estudio aporta nuevos conocimientos sobre la función de CHK1 y demuestra el potencial de los PROTAC para eliminar específicamente factores clave de regulación tumoral", afirma Sippl. Los investigadores de Halle y Maguncia están planeando nuevas investigaciones para evaluar el potencial clínico de los PROTAC dirigidos a CHK1.
Hasta ahora, los ensayos sólo se han realizado en cultivos celulares y aún son necesarios numerosos estudios antes de que MA203 pueda convertirse en un fármaco de pleno derecho. Entre ellos estarían los ensayos clínicos a gran escala en humanos.
El estudio ha contado con el apoyo de la Fundación Alemana de Investigación (DFG), la Fundación Brigitte y el Dr. Konstanze Wegener, el Servicio Alemán de Intercambio Académico, la Fundación Walter Schulz, la Fundación Josep Carreras contra la Leucemia y la Fundación Alexander von Humboldt.
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Publicación original
Ramy Ashry, Mohamed Abdelsalam, Julia Hausen, Christoph Hieber, Yanira Zeyn, Anne‐Christin Sarnow, Matthias Schmidt, Sara Najafi, Ina Oehme, Matthias Bros, Jia‐Xuan Chen, Mario Dejung, Wolfgang Sippl, Oliver H. Krämer; "Identification of a Proteolysis‐Targeting‐Chimera that Addresses Activated Checkpoint Kinase‐1 Reveals its Non‐Catalytic Functions in Tumor Cells"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-10-17
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