La descomposición de las proteínas: cómo las células cancerosas hambrientas cambian de fuente de alimentación
Las células cancerosas suelen crecer en entornos con escasos nutrientes, y hacen frente a este reto cambiando su metabolismo para utilizar las proteínas como "alimento" alternativo. Un equipo internacional de científicos ha identificado la proteína LYSET como parte de una vía que permite a las células cancerosas realizar este cambio. Sus resultados se publican ahora en la revista Science.
Células cancerosas humanas (núcleo de la célula en azul) alimentándose de proteínas (albúmina, etiquetada en verde). Las proteínas son digeridas y descompuestas en aminoácidos en los lisosomas (magenta).
Source: W. Palm / DKFZ
Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas y los nutrientes clave para el crecimiento y la proliferación de las células. Entender cómo las células utilizan los aminoácidos en diferentes entornos es una cuestión central en la biología básica y la investigación del cáncer. Los tejidos tumorales suelen tener un suministro de sangre limitado y, para crecer en esas condiciones, las células cancerosas cambian sus actividades metabólicas. En concreto, pasan de absorber los nutrientes suministrados por los vasos sanguíneos a explotar nutrientes alternativos, como la descomposición de las proteínas circundantes como fuente de alimento cuando se enfrentan a la inanición. Sin embargo, los mecanismos que permiten a las células cancerosas realizar este cambio han permanecido en gran medida esquivos.
Para comprender mejor las vías moleculares que subyacen a este cambio de nutrientes en el cáncer, dos grupos de científicos con conocimientos coincidentes se asociaron: Wilhelm Palm, del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) de Heidelberg, es un destacado experto en el metabolismo del cáncer, y Johannes Zuber, del Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP) de Viena, aportó su amplia experiencia en genética funcional del cáncer. Los científicos establecieron su estudio con condiciones nutricionales estrictamente controladas para imitar la inanición de aminoácidos que se produce en muchos tumores. A continuación, utilizaron las "tijeras genéticas" CRISPR-Cas9 para interrumpir la expresión de casi todos los genes del genoma, lo que les permitió identificar varias vías implicadas en el cambio de nutrientes.
Entre ellas, los científicos descubrieron un gen no caracterizado que sólo era necesario para la supervivencia celular cuando las células cancerosas se alimentaban de proteínas extracelulares. Este gen, que los científicos rebautizaron como "LYSET" (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), resultó ser crítico para la función de los lisosomas, pequeños orgánulos que funcionan como el estómago de las células donde se digieren las proteínas. Otros experimentos sobre la función de LYSET revelaron que el gen actúa como un componente central de la llamada vía de la manosa-6-fosfato, necesaria para llenar los lisosomas de enzimas digestivas. En ausencia de LYSET, las células cancerosas carecen de enzimas en sus lisosomas y no son capaces de digerir las proteínas.
A continuación, los científicos recurrieron a modelos de ratón para estudiar la función de LYSET en tumores reales. Descubrieron que la pérdida de LYSET perjudicaba fuertemente el desarrollo tumoral en varios tipos de cáncer, mientras que era bien tolerada en condiciones normales de nutrición.
Wilhelm Palm, cuyo laboratorio fue uno de los primeros que describió la capacidad de las células cancerosas para alimentarse de proteínas extracelulares, afirma: "Con LYSET, hemos descubierto un componente central de una vía metabólica que permite adaptarse a diferentes nutrientes, una capacidad clave de las células cancerosas para sobrevivir y crecer en entornos tumorales austeros".
"Esto es lo que hace que el descubrimiento sea tan emocionante", dice Johannes Zuber. "LYSET y la vía de la manosa-6-fosfato resultan ser especialmente importantes para las células cancerosas y, por tanto, podrían ser un punto de entrada molecular para atacar un importante cuello de botella metabólico en el cáncer".
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Publicación original
Catarina Pechincha, Sven Groessl, Robert Kalis, Melanie de Almeida, Andrea Zanotti, Marten Wittmann, Martin Schneider, Rafael P. de Campos, Sarah Rieser, Marlene Brandstetter, Alexander Schleiffer, Karin Müller-Decker, Dominic Helm, Sabrina Jabs, David Haselbach, Marius K. Lemberg, Johannes Zuber, Wilhelm Palm: Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins. Science 2022
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