Degradazione mirata delle proteine: i ricercatori trovano un nuovo modo per combattere le proteine dannose nelle cellule tumorali
Effetto domino nella lotta contro il cancro
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Una nuova sostanza attiva attacca una proteina chiave delle cellule tumorali, provocandone la completa degradazione. Negli esperimenti condotti sulle cellule, questo ha fatto sì che le cellule tumorali perdessero la loro protezione e morissero. Il principio attivo è stato sviluppato dai ricercatori della Martin Luther University Halle-Wittenberg (MLU) e dell'University Medical Center Mainz. Altre sostanze di solito cercano di inibire l'attività della proteina "checkpoint chinasi-1" (CHK1). Tuttavia, se la proteina viene completamente distrutta, si innesca una reazione a catena che porta alla distruzione di altre proteine tumorali. In questo modo, le cellule tumorali si indeboliscono ulteriormente. Il nuovo studio è stato pubblicato sulla rivista "Angewandte Chemie".
Di solito, la CHK1 è una proteina vitale per il corpo umano. Se durante la divisione cellulare si verificano errori e il materiale genetico viene danneggiato, la proteina arresta il processo in modo che la cellula possa ripararlo prima di procedere. Tuttavia, la proteina non distingue tra cellule normali e cellule tumorali: le protegge allo stesso modo.
Il professor Wolfgang Sippl, dell'Istituto di Farmacia della MLU, ha studiato il modo di colpire e distruggere in modo specifico proteine come la CHK1 nelle cellule tumorali. "L'idea generale è piuttosto semplice: se si interrompe l'attività di CHK1, le cellule tumorali non possono più ripararsi. Per questo motivo, molte sostanze cercano di inibire la proteina. Io sto studiando le cosiddette molecole PROTAC, che possono portare alla scomposizione di alcune proteine da parte dell'organismo stesso", spiega Sippl. Secondo il ricercatore, negli ultimi anni la tecnologia PROTAC ha prodotto promettenti candidati clinici per il trattamento dei tumori.
Sippl, che ha unito le sue forze a quelle del team del professor Oliver Krämer dell'Istituto di Tossicologia dell'University Medical Center di Mainz, è stato il primo a sviluppare una molecola PROTAC chiamata MA203, che si lega specificamente alla proteina tumorale CHK1. In questo modo, la proteina viene riconosciuta dal proteasoma, il meccanismo di degradazione della cellula, e quindi scomposta in componenti innocui. "I farmaci chemioterapici sono progettati per danneggiare il materiale genetico delle cellule tumorali e impedirne la moltiplicazione. Gli esperimenti sulle cellule hanno dimostrato che la nostra molecola, in combinazione con i farmaci, ha portato a un aumento della morte cellulare nelle cellule di tumori solidi e di leucemia", spiega Sippl. Le indagini hanno anche scoperto che MA203 lascia inalterati diversi tipi di cellule sane.
I ricercatori hanno anche osservato una sorta di effetto domino: una volta eliminata la proteina CHK1 nelle cellule tumorali, anche altre proteine chiave di cui i tumori hanno bisogno per replicare e riparare il loro materiale genetico hanno iniziato a degradarsi. "Il nostro studio fornisce nuove conoscenze sul ruolo di CHK1 e dimostra il potenziale dei PROTAC per eliminare in modo specifico i fattori chiave di regolazione dei tumori", afferma Sippl. I ricercatori di Halle e Mainz stanno pianificando ulteriori indagini per valutare il potenziale clinico dei PROTAC mirati a CHK1.
Finora gli esperimenti sono stati condotti solo in colture cellulari e sono ancora necessari numerosi studi prima che MA203 possa diventare un farmaco a tutti gli effetti. Questi includono studi clinici su larga scala sull'uomo.
Lo studio è stato sostenuto dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG), dalla Fondazione Brigitte e Dr. Konstanze Wegener, dal Servizio tedesco per lo scambio accademico, dalla Fondazione Walter Schulz, dalla Fondazione José Carreras per la leucemia e dalla Fondazione Alexander von Humboldt.
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Pubblicazione originale
Ramy Ashry, Mohamed Abdelsalam, Julia Hausen, Christoph Hieber, Yanira Zeyn, Anne‐Christin Sarnow, Matthias Schmidt, Sara Najafi, Ina Oehme, Matthias Bros, Jia‐Xuan Chen, Mario Dejung, Wolfgang Sippl, Oliver H. Krämer; "Identification of a Proteolysis‐Targeting‐Chimera that Addresses Activated Checkpoint Kinase‐1 Reveals its Non‐Catalytic Functions in Tumor Cells"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-10-17
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